18. Vroegdiagnostiek en screening versterken zichzelf

De afgelopen maanden heb ik heel veel aspecten van vroegdiagnostiek en screening besproken. Ik heb hier en daar al genoemd dat een aantal effecten zichzelf versterken. Dat werk ik in deze aflevering verder uit.

BVO darmkanker redde mijn leven
Figuur 1. Patiënten die zijn genezen ‘dankzij’ screening zijn meestal wandelende reclameborden. Dat is heel begrijpelijk. Tegelijkertijd is het één van de versterkende effecten.

Het versterkende effect van vroegdiagnostiek

De versterkende effecten zijn het beste uit te leggen met 2 figuren. Die zal ik stap voor stap opbouwen om het allemaal zo duidelijk mogelijk te houden. Verbeterde scans en het aanscherpen van de grenzen van normaal zorgt voor meer patiënten. Dat heb ik inmiddels al een aantal keer gemeld. Dit is te zien in figuur 2a.

Fig 2a

Figuur 2a. Vroegdiagnostiek leidt tot meer patiënten.

Meer algemeen geformuleerd leidt meer vroegdiagnostiek tot meer nieuwe patiënten. Kanker is veelal een chronische ziekte. Ook als patiënten overlijden aan kanker, gebeurt dat vaak pas na vele jaren. Doordat er steeds meer nieuwe patiënten bijkomen (incidentie), neemt het totale aantal patiënten heel sterk toe (prevalentie). Kijk maar eens hoe een file ontstaat. Een afgesloten rijstrook zorgt bijvoorbeeld voor minder doorstroming (het chronische karakter). De nieuwe auto’s die erbij komen (de nieuwe patiënten) zorgen ervoor dat in korte tijd een grote rij auto’s ontstaat.

Als het goed is weet je inmiddels dat meer vroegdiagnostiek zorgt voor kleinere tumoren die zich gemiddeld minder agressief gedragen (hoofdstuk 4). Deze patiënten hebben gemiddeld een betere prognose. Dit is te zien in figuur 2b.

Fig 2b

Figuur 2b. Vroegdiagnostiek leidt tot mildere ziekte en betere uitkomsten.

Waarom staat dat vraagteken bij betere uitkomsten? Ook als vroegdiagnostiek totaal geen gunstig effect heeft, zul je toch betere uitkomsten vinden. Ook dat heb ik al een paar keer gemeld. Fig 2c laat zien dat al deze effecten een versterkend effect hebben.

Fig 2c

Figuur 2c. Zowel de toename van het aantal patiënten als de betere uitkomsten zorgen voor meer vroegdiagnostiek.

De toename van het aantal patiënten leidt tot meer aandacht voor de ziekte. Dat leidt weer tot meer diagnostiek. De mildere ziekte en betere uitkomsten hebben dat effect ook, maar dan nog sterker. Dat is logisch, als de uitkomsten beter zijn (of lijken), is dat een sterke drive voor meer vroegdiagnostiek.

Het versterkende effect van screening

Screening heeft nog een aantal extra effecten. Er is wel een ingewikkelde figuur nodig om het uit te leggen. Maar het is de moeite waard om te proberen dit te begrijpen. Het maakt namelijk duidelijk waarom we zo veel geloof hechten aan screening. Ik gebruik als voorbeeld het bevolkingsonderzoek darmkanker (figuur 3a). Mensen tussen de 55 en 75 jaar ontvangen om het jaar een uitnodiging: de paarse envelop voor de poeptest.

Fig 3a

Figuur 3a. De poeptest van het bevolkingsonderzoek darmkanker heeft 2 mogelijke uitslagen: normaal (geen bloed) of afwijkend (wel bloed).

Als de uitslag goed is, zullen de meeste deelnemers de volgende keer weer meedoen. Ze zullen ook vaak in hun omgeving vertellen dat het belangrijk is om aan het bevolkingsonderzoek deel te nemen. Anders zouden ze zelf ook niet hebben meegedaan.

Het wordt ingewikkeld als de uitslag ‘afwijkend’ is. Er zijn dan weer 2 mogelijkheden: of de persoon heeft darmkanker, of de poeptest was fout positief. Dat weet je niet op het moment dat de uitslag terugkomt. Dat blijkt pas na aanvullend onderzoek (een kijkonderzoek van de dikke darm oftewel coloscopie). Figuur 3b laat dit verder zien.

Fig 3b

Figuur 3b. Wat gebeurt er als de poeptest afwijkend is?

Mensen met een fout positieve uitslag zijn enorm gealarmeerd. “Er moet toch iets fout zijn. Een test is toch niet zomaar afwijkend?” Of: “Gelukkig liep het nog net goed af.”Ik heb in hoofdstuk 8 uitgelegd dat dit één van de grote problemen van screening is. Vooral omdat het heel vaak voorkomt en mensen hier vaak veel en lang last van hebben. Voor nu is het belangrijk dat die mensen meestal enorm gemotiveerd zijn om een volgende keer weer mee te doen. De kans dat zij in hun omgeving vertellen dat het belangrijk is om mee te doen, is aanzienlijk. Er zijn ook mensen die na een fout positieve uitslag juist negatief ten opzichte van screening komen te staan. Maar, dat is een kleine minderheid. Fout negatieve uitslagen zijn in dit kader niet belangrijk, vandaar dat die niet worden genoemd. Als er echt darmkanker is, zijn er weer 2 mogelijkheden (figuur 3c).

Fig 3c

Figuur 3c. Wat als er sprake is van darmkanker?

Of de darmkanker is te genezen, of de darmkanker is niet te genezen. Het klinkt misschien vreemd, maar ook de mensen bij wie de darmkanker niet meer is te genezen, staan meestal erg positief ten opzichte van screening. “Ik was helaas te laat, het is echt heel belangrijk om er vroeg bij te zijn. Daarom moet je meedoen”. De groep ‘te genezen’ valt weer in twee groepen uiteen (figuur 3d).

Fig 3d

Figuur 3d. De genezen patiënten zijn de grote voorstanders van screening.

Dat wil zeggen: je weet dat de 2 groepen er zijn (zie hoofdstuk 13). Maar je kunt ze niet herkennen. Je weet niet welke patiënten terecht zijn behandeld en welke patiënten ten onrechte zijn behandeld (overbehandeling) omdat er sprake was van overdiagnostiek. Dit zijn de wandelende reclameborden uit figuur 1. Zeker de groep die helemaal geen behandeling nodig had. Zij krijgen – per definitie – nooit last van hun darmkanker. En zijn dus met een behandeling altijd ‘genezen’. Al zal dat soms met een (tijdelijk) stoma zijn. De darmkanker is overwonnen. Reken maar dat deze mensen zullen zeggen dat het heel belangrijk is om mee te doen aan het bevolkingsonderzoek.

Samenvattend

Diverse effecten zorgen ervoor dat vroegdiagnostiek in het algemeen, maar vooral screening zichzelf versterken. Samen met de (schijnbaar) gunstige effecten die optreden zorgt dat voor een haast onontkoombaar geloof in vroegdiagnostiek.

Volgende (en laatste) hoofdstuk volgt over 2 weken. Vanwege vakantie sla ik een weekje over. 19: is screening nu zinvol of niet?

Overige hoofdstukken

17. Samenvatting van de gevolgen van vroegdiagnostiek

In de afgelopen maanden zijn veel aspecten van vroegdiagnostiek aan de orde geweest. Ik kan me voorstellen dat je door al die informatie door de bomen het bos niet meer ziet. Vandaar deze samenvatting. De opbouw is wat anders dat in de eerdere hoofdstukken. Ik geef een opsomming van de effecten die kunnen optreden en waar je de uitleg terug kunt vinden. Dat heb ik gedaan omdat een aantal effecten op meerdere manieren optreden.

BVO darmkanker
Figuur 1. In de herhaling: de paarse envelop voor de poeptest van het bevolkingsonderzoek darmkanker.

Geloof in screening & vroegdiagnostiek

Het is ons met de paplepel ingegoten: vroeger is beter. Dat geldt voor leken, maar net zo goed voor medewerkers in de zorg. Het klinkt en voelt allemaal heel logisch. Als je een afwijking – en zeker kanker – eerder vindt, is het kleiner. Daardoor is er minder kans op uitzaaiingen, is het beter te behandelen en ben je uiteindelijk beter af. (Hoofdstuk 1)

De effecten van kankerscreening zijn op z’n best beperkt

Kankergezwellen groeien exponentieel. In het begin lijkt het allemaal erg langzaam te gaan, maar het gaat steeds sneller en sneller. Tijdens alle celdelingen kunnen de tumorcellen meer en meer afwijkend worden. Het lot van de kankerpatiënt is meestal waarschijnlijk al bepaald vóór het moment waarop de diagnose gesteld kan worden. Ook als dat met de meest gevoelige scan is (hoofdstuk 9).

Fout positieve uitslagen: het 1e grote probleem van screening

Doordat de voorafkans op de kanker bij de meeste vormen van screening laag is (enkele procenten), is de kans op een fout positieve uitslag groot. Dat zorgt voor extra – vaak belastende – onderzoeken. Dat brengt veel onrust met zich mee. Die onrust verdwijnt niet altijd als je te horen krijgt: “Het was vals alarm”. (hoofdstuk 8)

Overdiagnostiek en overbehandeling: het 2e grote probleem van screening

Sommige tumoren groeien niet of nauwelijks en kunnen tijdens het leven geen klachten geven. Met screening worden vele van deze tumoren toch gevonden. Een afwijking vinden die geen problemen zal geven, heet overdiagnostiek. Als zo’n afwijking behandeld wordt, heet dat overbehandeling (hoofdstuk 13).

Door vroegdiagnostiek en screening neemt het aantal patiënten toe

Door betere testen en scans neemt het aantal afwijkingen onherroepelijk toe (luisteren naar de longen > longfoto > CT-scan > PET-CT > PET-MRI > …) (hoofdstuk 4).

Hetzelfde gebeurt als normen worden aangescherpt of grenzen van normaal strenger worden (hoofdstuk 5).

Bij invoer van screening zal het aantal patiënten stijgen doordat diagnoses ‘uit de toekomst’ naar voren worden gehaald. Daarnaast worden ook de ‘huidige nieuwe patiënten’ nog steeds gevonden. Dit effect hoort tijdelijk te zijn. Maar door overdiagnostiek blijft het aantal nieuwe patiënten meestal (sterk) verhoogd ten opzichte van de periode voor de screening (hoofdstuk 14).

Door vroegdiagnostiek en screening worden afwijkingen gemiddeld kleiner en/of minder vergevorderd

Door betere testen en scans (hoofdstuk 4).

Door het aanscherpen van normen en grenzen van normaal (hoofdstuk 5).

Screening spoort vooral minder agressieve tumoren op (length-time bias, hoofdstuk 12). Daardoor worden tumoren gemiddeld kleiner en zijn er minder vaak uitzaaiingen. Dit zegt echter niet veel (hoofdstuk 15).

Screening spoort vooral minder agressieve tumoren op

Door screening wordt de diagnose naar voren gehaald. Die periode noemen we de lead-time. Hoe agressiever een tumor, hoe korter de lead-time wordt (hoofdstuk 11). Dat zorgt ervoor dat niet alle tumoren een even grote kans hebben om met screening gevonden te worden. Minder agressieve tumoren hebben een lange lead-time. Daardoor heeft screening een ‘voorkeur’ voor die tumoren. Dat heet length-time bias (hoofdstuk 12).

Door verschuivingen in ziek – niet ziek, verbetert schijnbaar de overleving van zowel zieken als niet zieken (Will Rogers effect)

Uitleg van het welhaast magische Will Rogers effect (hoofdstuk 6).

Door betere testen en scans (hoofdstuk 4).

Door het aanscherpen van normen en grenzen van normaal (hoofdstuk 5).

De overlevingskansen zijn groter en de overlevingsduur is langer

Omdat we kankeroverleving meten vanaf het moment van diagnose, neemt de overlevingsduur van een gescreende patiënt toe met die lead-time. Dit noemen we: lead-time bias. (hoofdstuk 10 en hoofdstuk 16).

Door screening treedt overdiagnostiek op. Dat zijn patiënten die (per definitie) niet kunnen overlijden aan hun kanker. Ze tellen echter wel mee als kankerpatiënt en daarmee als overlevende van kanker. Daardoor zal met screening de overleving altijd verbeteren, ook als de screening totaal geen effect heeft (hoofdstuk 16).

Volgende aflevering 29 december: vroegdiagnostiek en screening versterken zichzelf.

Overzicht van de hoofdstukken

16. Vroegdiagnostiek en de overlevingskansen van kanker

Het is een goede gewoonte om het beste voor het laatst te bewaren. Dat heb ik dan ook gedaan. Het gaat deze keer over overlevingskansen. Ik zal laten zien dat met screening de overlevingskansen verbeteren… ook als screening helemaal niet werkt. Dat klinkt ongeloofwaardig, maar het is echt waar! Dit is trouwens nog niet echt de laatste aflevering. Maar wel de laatste aflevering met nieuwe informatie.

Schermafbeelding 2018 12 08 om 13 50 58
Figuur 1. Bericht op de website van het IKNL (Integraal kankercentrum Nederland) over de overlevingskansen van kanker. Dit bericht is breed in de Nederlandse media verspreid.

“Ik had prostaatkanker vijf, zes jaar geleden. Mijn kans om prostaatkanker te overleven – en goddank ben ik ervan genezen – in de Verenigde Staten? Tweeëntachtig procent. Mijn kans om prostaatkanker te overleven in Groot Brittannië? Slechts 44% onder sociale gezondheidszorg.

Aldus de bekende Amerikaan Rudy Giuliani, ex-burgemeester van New York en adviseur van Trump. Hij kreeg begin deze eeuw prostaatkanker. Daar heeft hij geen geheim van gemaakt. Sterker nog, het werd gebruikt in een radio commercial. Hij wilde laten zien dat de gezondheidszorg beter af was met een republikeinse overheid. Dit citaat is een letterlijke vertaling van dit spotje. Het laatste laat zich wat lastig vertalen: ‘socialized medicine’.

Klopt deze uitspraak? Lees verder om deze vraag te kunnen beantwoorden.

Schermafbeelding 2018 12 08 om 13 47 13
Figuur 2. Overleving van alle vormen van kanker in Nederland. Bron: cijfersoverkanker.nl

Betere overleving betekent niet veel

In figuur 2 is de overleving van kanker in Nederland te zien. Wat je ziet is het percentage patiënten dat op een bepaald moment na de diagnose nog in leven is. De grafiek begint dus altijd op 100%. Na verloop van tijd overlijden er steeds meer mensen. Aan kanker, maar natuurlijk ook aan andere oorzaken. Daarom daalt de grafiek. Er is in deze grafiek gecorrigeerd voor andere oorzaken van overlijden. Dit is dan ook een benadering voor de zogenaamde tumorspecifieke overleving. Dat is nodig, want de overlevingskansen na bijvoorbeeld een hartinfarct zijn de afgelopen decennia ook sterk toegenomen. En dat wil je in deze grafiek niet terugzien.

Er wordt vaak naar de overleving na 5 jaar gekeken. Patiënten die kanker kregen tussen 1961-1970 hadden een 5-jaars overleving van ongeveer 35%. Dat is voor de meest recente patiënten bijna verdubbeld. De conclusie van het IKNL (zie figuur 1) lijkt dan ook terecht. De overlevingskansen van kanker zijn inderdaad fors toegenomen. Er zijn trouwens grote verschillen. Er zijn tumoren met hele grote veranderingen en andere tumoren waarvan de overleving nauwelijks is verbeterd.

Ik heb in hoofdstuk 10 laten zien dat door screening de 5- en 10-jaars overleving van kanker kan verbeteren. De reden daarvoor was heel simpel: met screening wordt de diagnose naar voren gehaald (de lead-time). Omdat de overleving wordt gerekend vanaf het moment van diagnose, neemt de overlevingstijd toe met de lead-time. Er is nog een tweede reden en die is wat lastiger uit te leggen. Het heeft alles te maken met overdiagnostiek. Ik zal het uitleggen aan de hand van een paar figuren.

Screening en overleving 1
Figuur 3. Schematische weergave, situatie zonder screening. Zie tekst voor verdere uitleg.

Het voorbeeld is weer heel kunstmatig, maar dat bent je intussen van mij wel gewend. Het helpt wel om het duidelijk te maken. In figuur 3 zie je schematisch 100 mensen weergegeven. Tien van deze mensen krijgen ergens in hun leven kanker. Van deze 10 overlijden er uiteindelijk 4 aan kanker. De overleving is dus 60% (6 van de 10). Er zijn nog 6 mensen met kanker, maar dat komt niet aan het licht omdat ze er geen klachten van krijgen. Nu wordt er gestart met screening. Dat staat in figuur 4.

Screening en overleving 2
Figuur 4. Situatie met screening. (A) screening met bestaande test. (B) screening met nieuwe – nog betere – test. Zie tekst voor verdere uitleg.

Ik heb hierboven al geschreven dat door screening de overleving schijnbaar langer wordt. Namelijk door de lead-time. Dat effect is in deze figuur niet te zien omdat er geen tijdsverloop in zit. Dus het effect dat ik hier beschrijf, komt erbij.

We weten inmiddels (hoofdstuk 13) dat screening leidt tot overdiagnostiek en overbehandeling. Er komen patiënten bij die zonder screening nooit gevonden zouden zijn omdat ze nooit klachten krijgen van kanker. Dat zijn de ‘grijze mensen met het blauwe randje’. In figuur 4A worden 3 van deze tumoren ineens wel gevonden. Je ziet verder dat er minder tumoren worden gevonden door klachten. Tenslotte kun je zien dat de screening niet werkt. Want er gaan nog steeds 4 mensen dood aan kanker. Daar is dus niets aan veranderd. Maar nu de overleving. Die was 60% en is nu ineens 69% (9 van de 13). Dus de sterfte neemt niet af, maar de overleving wordt wel beter. Dat is best raar. De verklaring is: overdiagnostiek. Er komen patiënten bij die nooit aan kanker zullen overlijden. Maar die tellen wel degelijk als kankerpatiënt. Door overdiagnostiek neemt de overleving toe, ook als de sterfte niet verandert. Voor de zekerheid nogmaals: het is een kunstmatig voorbeeld. De aantallen en percentages hebben geen echte betekenis. In werkelijkheid weet je ook niet bij welke patiënten er overdiagnostiek plaatsvindt.

In figuur 4B is de situatie iets anders. Er wordt een nog nauwkeuriger screeningstest gebruikt. Daarmee worden alle patiënten gevonden. Er zijn geen ‘blauwe randjes’ meer over. Er zijn nog twee verschillen. 1) Er wordt nog maar één patiënt gevonden door klachten, de rest wordt gevonden door screening. 2) Screening helpt in dit voorbeeld wel: er is één kankerdode minder. De overleving is nu 81% (13 van de 16).

Veel tumoren worden tegenwoordig in een vroeg(er) stadium gevonden:

  • Door bevolkingsonderzoek (borstkanker, darmkanker en baarmoederhalskanker)
  • Door screening en preventief onderzoek (prostaatkanker en andere)
  • Door toevalsbevinding (longkanker, schildklierkanker, nierkanker, lymfeklierkanker)
  • Door verbeterde scans en onderzoeken (zie ook hoofdstuk 4)

Dat leidt onherroepelijk tot grotere aantallen patiënten, overdiagnostiek en overbehandeling. En daarmee wordt automatisch de overleving beter. Het zal intussen duidelijk zijn dat die verbeterde overleving op zich weinig zegt. De overleving zal namelijk altijd verbeteren.

Hoe kan het effect wel worden bepaald?

Als overlevingscijfers niet goed bruikbaar zijn, hoe moet het dan wel? Dat is heel simpel. Door naar sterfte te kijken in plaats van overleving. De sterfte moet afnemen bij effectieve screening. Maar kennelijk is het te bedreigend om over kankersterfte te praten. Berichten in de pers gaan bijna altijd over overleving. Zie het voorbeeld in figuur 1. Overleving klinkt beter. Dat doet denken aan een gewonnen strijd. Sterfte doet denken aan datgene wat kanker zo bedreigend maakt.

Is de kankersterfte in Nederland gedaald? Figuur 5 geeft het antwoord.

Allen sterfte grafiek M V samen ESR
Figuur 5. Kankersterfte in Nederland 1990 – 2016. De cijfers zijn gecorrigeerd voor veranderingen in samenstelling van de bevolking en leeftijd.

Je ziet dat de kankersterfte wel degelijk is gedaald: met 24%. Dat is duidelijk minder dan ongeveer 50% verbetering van de overleving. Maar, het is nog steeds een aanzienlijke verbetering. Betekent dit dan dat vroegopsporing zinvol is? Die conclusie kun je niet zomaar trekken. De afgelopen decennia zijn de behandelmogelijkheden namelijk ook sterk verbeterd. Die zullen (ook) voor een afname van de sterfte hebben gezorgd.

Soms komen sterftecijfers wel in de krant. Dat gebeurt dan meestal niet op een erg nette manier. Ik keer terug naar het voorbeeld uit figuur 4b. De kankersterfte is gedaald van 4 naar 3 patiënten. Of van 31% naar 19% van de kankerpatiënten. In de krant wordt dit meestal anders gepresenteerd. De kop wordt zoiets

SCREENING DOET KANKERSTERFTE MET 25% DALEN.

Het klopt: van 4 doden naar 3 doden is namelijk 25% minder. Maar het is geen eerlijke manier van het presenteren van gegevens. Je zou ook kunnen zeggen dat de sterfte daalt met 12% (van 31% naar 19%). Ook dat is niet helemaal eerlijk. Je moet naar het totaal aantal mensen kijken. En dan gaat het van 4 op de 100 naar 3 op de 100. De krantenkop moet dus zijn:

 SCREENING DOET KANKERSTERFTE MET 1% DALEN.

Ik vind dat organisaties als IKNL hier rekening mee moeten houden. Overlevingscijfers van kanker geven een vertekening. Dat zou op zich niet zo erg zijn, maar de vertekening kan leiden tot misleiding. Als je geen verstand van zaken hebt, is het ontzetten lastig om dit allemaal te bedenken. Wie zou zomaar kunnen bedenken dat een stijgende overleving helemaal niets zegt? Dan is de conclusie alweer: vroegdiagnostiek is goed. De bevolking heeft recht op eerlijke informatie en dus moeten organisaties als IKNL sterftecijfers en sterftetrends in de krant zetten en geen overlevingscijfers. Overlevingscijfers zijn wel nuttig voor patiënten. Ze weten daarmee waar ze ongeveer aan toe zijn.

Tot slot

Hoe zit het nu met de opmerking van Rudy Giuliani? Hij heeft hier – terecht – heel veel kritiek op gekregen. In de eerste plaats klopte de getallen niet. De 5-jaars overleving voor prostaatkanker in 2005 was in de VS ongeveer 99% en in GB ongeveer 75%. Nog steeds grote verschillen, maar toch anders. Rond 1995 lieten in de Verenigde Staten al veel mannen hun PSA waarde bepalen. Veel vaker dan in Groot Brittannië. Dat zorgde voor aanzienlijke overdiagnostiek. We weten nu dat je naar sterfte moet kijken en niet naar overleving. Hoe waren de sterftecijfers rond 2005? In de VS 15.8 per 100.000 mannen per jaar. In GB 17.9 per 100.000 mannen per jaar. Dat verschil is heel klein. Overigens heeft Giuliani het spotje nooit ingetrokken. Fake news is ouder dan Trump.

Samenvattend

Door screening verbetert de overleving van kanker. Er zijn 2 oorzaken voor:

  1. Door screening wordt de diagnose vervroegd (lead-time). Kankeroverleving wordt gerekend vanaf de diagnose. Daardoor lijken gescreende patiënten langer te leven.
  2. Door screening treedt overdiagnostiek op. Dat zijn tumoren die nooit klachten zullen geven en waar een patiënt dus niet aan kan overlijden. Ze tellen wel mee als kankerpatiënt en daardoor zal de overleving verder stijgen.

Voor tumoren die vaak door screening of bij toeval worden gevonden zijn overlevingscijfers niet goed bruikbaar om beleid mee te maken. Er moet gekeken worden naar sterftecijfers. Organisaties als het IKNL moeten dan ook sterftecijfers over kanker publiceren om trends te analyseren en de overheid te adviseren. Overlevingscijfers kunnen voor patiënten wel nuttig zijn.

Volgende aflevering (22 december): Samenvatting van alle gevolgen van vroegdiagnostiek

Eerdere afleveringen.

15. Effect van vroegdiagnostiek op kankerstadium en kwaadaardigheid

Een kort hoofdstuk deze keer.

In hoofdstuk 11 heb ik besproken dat de ene kankersoort kwaadaardiger is dan de ander. Ik heb ook laten zien dat agressieve tumoren een korte lead-time hebben vergeleken met minder agressieve tumoren. Dat zou gevolgen moeten hebben voor de tumoren die met screening worden gevonden. In hoofdstuk 12 heb ik gezegd dat je met screening vooral minder kwaadaardige tumoren vindt. Beide hoofdstukken waren vooral theoretisch met allemaal ingewikkelde figuren. Treden de effecten die ik heb beschreven in werkelijkheid ook op? Daar gaat het deze keer over. En ook nu ontkomen we niet aan  een grafiek

Gleason vs ISUP
Figuur 1. Schematische weergave van de kwaadaardigheid van prostaatkanker volgens het Gleason systeem. Links de originele tekening van Gleason, rechts de revisie uit 2015.

Voor borstkanker zijn de Nederlandse cijfers die ik voor dit hoofdstuk nodig heb, niet zomaar beschikbaar. Daar had ik bij het vorige hoofdstuk ook al last van. Daarom gebruik ik deze keer als voorbeeld prostaatkanker. Figuur 2 laat de ontwikkelingen zien in de incidentie van prostaatkanker over de afgelopen 25 jaar.

IKNL movember prostaatkankermaand 2016
Figuur 2. Ontwikkeling in de incidentie van prostaatcarcinoom in Nederland 1989 – 2014 (bron IKNL).

Enige toelichting hierbij is op zijn plaats. De zwarte lijn zijn T1c tumoren. Dat is een vreemde categorie. Dat zijn tumoren die gevonden worden vanwege een verhoogde PSA waarde. Verder zijn ze niet te voelen bij lichamelijk onderzoek. Ook zijn ze niet zichtbaar op bijvoorbeeld een MRI scan van de prostaat. Huh, hoe worden die tumoren dan gevonden? Bij deze patiënten was het gebruikelijk om min of meer lukraak weefselstukjes (biopten) uit de prostaat af te nemen. Tot 1992 werd PSA niet of nauwelijks geprikt. Maar daarna zie je dat deze categorie alle andere categorieën ‘inhaalt’. De afname in de laatste jaren kan beteken dat de incidentie normaliseert (zie ook hoofdstuk 14). Daarnaast kan meespelen dat steeds vaker de tumoren wél zichtbaar zijn op een MRI scan. Van de andere kans zou je dan een toename van T2 en T3 tumoren verwachten.

Een verdere sterke toename is zichtbaar bij T2 tumoren. Dat zijn tumoren die beperkt zijn tot de prostaat. De toename begint al voordat PSA gangbaar werd. De T1C en T2 tumoren zijn vooral de schildpadden en konijnen uit het vorige hoofdstuk. T1a en T1b tumoren zijn tumoren die bij toeval worden gevonden bij een operatie vanwege goedaardige prostaatvergroting. Die incidentie is in al deze jaren min of meer constant.

T3 tumoren groeien buiten de prostaat, maar zijn niet uitgezaaid. Dit zijn konijnen, al zal er ook een vogel tussenzitten. T4/N+/M+ tumoren groeien door in de andere organen of zijn uitgezaaid. Dit zijn de vogels. Je ziet dat deze categorieën min of meer onveranderd zijn of zelfs licht zijn toegenomen. Bij effectief screening zou je echter verwachten dat deze categorieën zouden verminderen. Het zijn allemaal vogels, en die wil je met screening juist voorkomen.

Vergelijkbare patronen zijn zichtbaar als je de kwaadaardigheid (Gleasonscore) bekijkt. En bij andere tumoren wordt hetzelfde gevonden. Screening zorgt ervoor dat de tumoren kleiner en minder kwaadaardig zijn. Precies zoals voorspeld met de theoretische uiteenzetting.

Volgende aflevering (15 december): hoe screening overleving verbetert (zonder dat je daar iets voor hoeft te doen).

Overige hoofdstukken.

14. Effect van vroegdiagnostiek op het aantal patiënten

In eerdere hoofdstukken is de invloed van vroegdiagnostiek op het aantal patiënten een paar keer aan bod geweest. In deze bijdrage diep ik dat verder uit. Als je hoofdstuk 10 – 12 nog niet hebt gelezen, kun je dat beter eerst doen. Die kennis heb je nodig om dit hoofdstuk te begrijpen. Daarnaast leg ik een aantal belangrijke epidemiologische begrippen uit.

Incidentie 2017
Figuur 1. Het aantal nieuwe kankerpatiënten in 2017 in Nederland. Aparte getallen voor mannen en vrouwen. In totaal worden huid- en darmkanker het meest gevonden. Omdat deze zowel bij mannen als bij vrouwen voorkomen, is dat in de figuur niet goed te zien. (Bron IKNL, http://www.cijfersoverkanker.nl)

Enkele epidemiologische begrippen

Epidemiologie is de wetenschap die zich bezighoudt met cijfers over ziekte. Hoe vaak komt een ziekte voor? Verandert dat over de tijd? Hoe komt dat? Wat zijn oorzaken van ziektes? Met dit soort vragen houden epidemiologen zich bezig. Het is handig om een paar begrippen te kennen.

Incidentie. Het aantal nieuwe patiënten met een bepaalde ziekte. Wordt meestal per jaar weergegeven. Zo werd in Nederland in 2017 bij bijna 110.000 mensen kanker gevonden. De incidentie was dus 110.000. Maar zo’n getal zegt heel weinig. Want, hoe kun je dit vergelijken met de cijfers van bijvoorbeeld Frankrijk? Daarom wordt de incidentie meestal weergegeven per aantal inwoners. De incidentie van kanker in Nederland 2017 was: 642 per 100.000 inwoners. Op deze manier is het wel te vergelijken met cijfers van andere landen. Ook is het zo mogelijk om de trend over meerdere jaren zichtbaar te maken.

Maar, er is nog een probleem. De samenstelling van de bevolking verandert door de tijd en kan ook tussen landen verschillen. Zie figuur 2a hieronder. Deze laat de incidentie van kanker in Nederland van 1990 – 2017 zien. Er is een behoorlijke toename te zien. Kanker komt vaker voor bij ouderen. In de afgelopen decennia is de levensverwachting behoorlijk gestegen. Dat zou de stijging geheel of gedeeltelijk kunnen verklaren. Gelukkig kan dit worden gecorrigeerd. Figuur 2b laat ook de incidentie van 1990 – 2017 zien. Nu gestandaardiseerd (ESR = European standardized ratio). Er is nog steeds een toename, maar die is veel geringer. Dus de gestegen incidentie wordt inderdaad gedeeltelijk verklaard door de vergrijzing.

Dus incidentie kan het beste per aantal inwoners en gestandaardiseerd worden weergegeven. Toch staat in bijvoorbeeld krantenberichten altijd het aantal patiënten genoemd. Dat spreekt kennelijk veel meer aan.

Allen incidentie grafiek CR

Allen incidentie grafiek ESR MV
Figuur 2. Incidentie van kanker in Nederland 1990 – 2017, aantallen/100.000. 2a (boven) niet gecorrigeerd; 2b (onder) gecorrigeerd (Bron IKNL, http://www.cijfersoverkanker.nl)

Prevalentie. Dit is het aantal patiënten dat op een bepaald moment een bepaalde ziekte heeft. De prevalentie kan – net als de incidentie – worden weergegeven als aantal per bijvoorbeeld 100.000 en gecorrigeerd worden voor de leeftijdsopbouw. Het IKNL gebruikt voor kankerprevalentie een iets andere methode. Het aantal mensen bij wie kanker is vastgesteld en die na xx5, 10 of 20 jaar nog in leven zijn. Figuur 3 laat de 10 jaars prevalentie van kanker in Nederland zien (in aantallen). Het aantal mensen dat kanker heeft of heeft gehad is dus bijna verdubbeld. Als een ziekte een traag beloop heeft, kan de prevalentie hoog worden, ook al is de incidentie laag.

Schermafbeelding 2018 11 23 om 22 31 25
Figuur 3. 10-jaars prevalentie van kanker in Nederland 2000 – 2017, aantallen (Bron IKNL, http://www.cijfersoverkanker.nl)

Mortaliteit. Dit is het aantal patiënten dat in een bepaalde periode overlijdt aan een bepaalde ziekte. Je kunt ook zeggen dat mortaliteit de incidentie van sterfte is. Er geldt dan ook precies hetzelfde als wat hierboven over incidentie staat beschreven. In figuur 4 staat de gestandaardiseerde mortaliteit van kanker in Nederland 1990 – 2017 voor mannen en vrouwen. Het komt wellicht vreemd over dat het totaal (man + vrouw) lager ligt dan mannen alleen. Dat komt omdat het aantallen per 100.000 zijn.

Allen sterfte grafiek ESR
Figuur 4. Mortaliteit van kanker in Nederland 1990 – 2017, aantallen/100.000, gecorrigeerd. Mannen: lichtblauw, vrouwen: donkerblauw, totaal: lichtgroen. (Bron IKNL, http://www.cijfersoverkanker.nl)

Overleving. Het percentage patiënten dat na een bepaalde periode nog in leven is. Meestal wordt voor kanker de 5-jaars en de 10-jaars overleving bepaald. Ook de overleving kan worden gecorrigeerd voor verwachte sterfte. De overleving kan ook worden weergegeven als het percentage patiënten dat een bepaalde vorm van kanker overleeft (of overlijdt aan iets anders). Ik kom daar in één van de laatste hoofdstukken uitgebreider op terug. Er is trouwens iets geks aan de hand met overleving. Je zou denken dat mortaliteit + overleving = het aantal patiënten. Een patiënt overlijdt wel of niet aan kanker.  Een tussenweg is er niet. En toch klopt dat sommetje niet.

Wat doet vroegdiagnostiek met het aantal patiënten?

Figuur 5 laat de gecorrigeerde incidentie van darmkanker in Nederland zien van 2005 – 2017. Je ziet een geringe toename van 2005 – 2013. De jaren daarna zie je een plotselinge stijging, gevolgd door een daling. In 2017 is de incidentie weer op het niveau van 2005 – 2013. Hoe komt dat?

Colon incidenti 2005 2017 grafiek ESR
Figuur 5. Incidentie van darmkanker in Nederland 2005 – 2017, aantallen/100.000, gecorrigeerd. (Bron IKNL, http://www.cijfersoverkanker.nl)

Met screening wordt de diagnose naar voren gehaald: de lead-time. Zie hiervoor ook hoofdstuk 10. Aan het einde van de lead-time krijgt iemand klachten en gaat daarmee naar de dokter. Dan wordt op dat moment de diagnose darmkanker gesteld. Als met screening wordt gestart, komt er een groep patiënten bij. Namelijk de mensen die nu nog geen klachten hebben, maar bij wie de tumor wel met screening is te vinden. Met de start van screening worden de patiënten ‘van de toekomst’ nu al gevonden. Daarnaast komen er nog steeds mensen met klachten van hun tumor bij. De incidentie zal dus plotseling toenemen. Ik probeer dat duidelijk te maken in figuur 6.

Screening en incidentie 1
Figuur 6. Schematische weergave van de incidentie na starten van screening. Zie de tekst voor verdere uitleg.

Het ziet er wellicht erg complex uit, maar dat valt erg mee. We zijn deze figuur al tegengekomen in hoofdstuk 12. Elk streepje stelt weer de lead-time van één tumor voor. Om het duidelijk te maken, heb ik alle tumoren een kleur gegeven voor het jaar waarin de diagnose wordt gesteld. Dus de oranje tumoren worden gevonden in het 3e jaar, de lichtgroene in het 4e jaar enzovoort. In het 1e – 3e jaar worden er 3 tumoren gevonden. Steeds aan het einde van de lead-time. Precies wat je verwacht als er geen screening plaatsvindt.

In het 4e jaar wordt de jaarlijkse screening gestart. En plotseling worden alle tumoren gevonden waarvan de lead-time in het 4e jaar ligt. De 3 tumoren die sowieso in dat jaar gevonden zouden zijn vanwege klachten. Maar daarnaast ook 7 tumoren die zonder screening pas later gevonden zouden worden. Vanaf het 5e jaar worden er weer 3 tumoren per jaar gevonden. Dat is namelijk het aantal tumoren dat er per jaar komt. De abrupte stijging wordt dus gevolgd door een even abrupte daling tot het niveau voor het starten van de screening. En dat is precies wat je in figuur 5 kunt zien, want in 2014 is het bevolkingsonderzoek darmkanker gestart. Er is echter wel een verschil: de diagnose wordt eerder gesteld. En dat is de bedoeling bij screening.

In de voorgaande hoofdstukken heb ik voornamelijk borstkanker als voorbeeld gebruikt. Hoe zit het daarmee? Figuur 7 laat de incidentie van borstkanker in Nederland 1988 – 2003 zien, gecorrigeerd voor de leeftijd. De onderste lijn zijn vrouwen van 30 t/m 49 jaar; de middelste lijn 50 t/m 69 jaar en de bovenste lijn 70 jaar en ouder.

Mamma incidentie 1988  2003 per leeftijdscategorie
Figuur 7. Incidentie van borstkanker in Nederland 1988 – 2003. Grijze vierkantjes 30 t/m 49 jaar; zwarte driehoekjes 50 5/m 69 jaar; open ruitjes 70 jaar en ouder. (Bron: Siesling S et al. Ned Tijdschr Gen 2006;150:2490-6)

Het bevolkingsonderzoek borstkanker is in Nederland gestart in 1989 voor vrouwen van 50 t/m 69 jaar. In de jaren daarna is – zoals te verwachten – inderdaad een behoorlijke stijging van de incidentie te zien. Dit daalt weer wat na 1993, maar komt niet meer in de buurt van de incidentie van 1988. Kennelijk is hier nog iets anders aan de hand. De verklaring is: overdiagnostiek (hoofdstuk 13). Ik laat dat weer heel schematisch zien in figuur 8.

Fig 8a

Fig 8b
Figuur 8. Schematische weergave van kankerincidentie waarbij rekening wordt gehouden met overdiagnostiek. 8a (boven): situatie zonder screening. 8b (onder): situatie met screening. Zie de tekst voor verdere uitleg.

Het lijkt op figuur 6. Ook hier krijgen de tumoren de kleur van het jaar waarin de diagnose wordt gesteld. Er zijn 2 verschillen met figuur 6. 1) Ik heb lead-time van verschillende lengte gebruikt. Dat is wat In werkelijkheid ook gebeurt. 2) Er ontstaat ieder jaar één tumor die nooit klachten gaat geven: overdiagnostiek. De lead-time loopt dan ook ‘eindeloos’ door (zie ook figuur 3 in hoofdstuk 13). De tumoren in het grijs worden niet gevonden. Je ziet nog steeds de abrupte stijging in het 4e jaar. Daarnaast zie je dat de incidentie op een hoger niveau blijft dan voor de start van de screening.

De bovenste lijn in figuur 7 laat vanaf 1998 ook een plotselinge piek zien. Dit is te verklaren doordat in 1998 de leeftijd van het bevolkingsonderzoek borstkanker is uitgebreid van 50 t/m 69 jaar naar 50 t/m 74 jaar.

Andere effecten

In hoofdstuk 4 en 5 heb ik beschreven dat door betere diagnostiek zoals gevoeligere tests en betere scans het aantal patiënten zal toenemen. Hetzelfde gebeurt als de grenzen van wat we normaal vinden worden aangescherpt. Als dit in een screeningssituatie gebeurt, zullen de effecten zoals die hierboven staan beschreven worden versterkt. Daarnaast neemt daarmee het risico op overdiagnostiek toe (zie ook hoofdstuk 13). Daarmee neemt het aantal nieuwe patiënten extra toe.

Ik heb vooral over incidentie gesproken en nauwelijks over de prevalentie. Vele ziektes kunnen een lang beloop hebben. Een tijdelijke stijging van de incidentie kan dan zorgen voor een langdurige forse stijging van de prevalentie. Daarnaast is prevalentie bij kanker een lastig begrip. Blijft iemand altijd kankerpatiënt? Wat als iemand genezen is verklaard? Hoe vertaal je dat in de cijfers?

Samenvattend

Incidentie: het aantal nieuwe patiënten met een ziekte. Wordt meestal gecorrigeerd voor verschillen in bevolkingsopbouw.

Prevalentie: het aantal patiënten dat op een bepaald moment een ziekte heeft

Mortaliteit: het aantal mensen dat overlijdt aan een ziekte. Kan net als mortaliteit worden gecorrigeerd.

Na het starten van screening zal de incidentie stijgen doordat de diagnose naar voren wordt gehaald. Die stijging hoort weer te verdwijnen. Als er door screening overdiagnostiek optreedt, blijft het aantal patiënten op een hoger peil dan voor de screening. Deze effecten zullen versterkt worden door gevoeliger testen of het aanscherpen van normen.

Volgend hoofdstuk (1 december): Effect van vroegdiagnostiek op kankerstadium en kwaadaardigheid.

Overige hoofdstukken.

13. Overdiagnostiek en overbehandeling. Het tweede grote probleem van screening.

Er zijn kankergezwellen die voor een patiënt helemaal geen problemen geven. Ze groeien niet of slechts heel traag en ze zaaien nauwelijks uit. Wat gebeurt er als zo’n gezwel wordt gevonden? Daar gaat het dit hoofdstuk over. We zullen zien dat het zorgt voor het tweede grote probleem bij screening.

Overdiagnose covers
Figuur 1. Overdiagnostiek krijgt meer en meer aandacht. Zowel in de lekenpers als in medische vakbladen. Links artikel in Elsevier, december 2017 (bron: http://www.elsevierweekblad.nl). Rechts coverafbeelding van het themanummer van de British Medical Journal, geheel gewijd aan overdiagnostiek (bron http://www.bmj.com)

“Dokter, ik heb een fles wijn voor u meegenomen!”

“Goh, dat is aardig van u. Waar heb ik dat aan verdiend?”

“We vieren vandaag dat ik precies 10 jaar prostaatkanker heb. En het gaat nog steeds hartstikke goed met me. Ik vond dat we dat best wel mochten vieren.”

Ik had dit gesprek kortgeleden op de polikliniek met een patiënt bij wie ik 10 jaar geleden prostaatkanker heb vastgesteld. Al die tijd is hij wel regelmatig gecontroleerd. Maar zijn prostaatkanker is niet behandeld. We noemen dat active surveillance of actief afwachten. Hij heeft geen uitzaaiingen en totaal geen klachten. Hij is inmiddels in de 70 en hij zal het nog wel 10 jaar uithouden.

Wat is overdiagnostiek en overbehandeling?

Als je meer testen gaat doen, zul je ook meer afwijkingen vinden. Dat speelt bij screening en bevolkingsonderzoeken. Maar er zijn nog meer redenen waardoor er steeds meer diagnoses gesteld worden. Ook het aanscherpen van grenzen leidt ertoe dat mensen van de ene op de andere dag ‘patiënt’ zijn geworden. Zie hiervoor ook hoofdstuk 5. Een bekend voorbeeld hiervan is de diagnose ADHD. Een ander voorbeeld komt uit mijn eigen vakgebied: de overactieve blaas. Die bestond tijdens mijn opleiding nog helemaal niet. Die aandoening is op een slimme manier geïntroduceerd door een geneesmiddelenfabrikant die een middel had ontwikkeld tegen… juist: de overactieve blaas!

Er bestaat geen goede definitie van overdiagnose. Een algemene omschrijving is de volgende. Mensen onnodig tot patiënt maken door problemen vast te stellen waar die persoon nooit last van zal krijgen of door het medicaliseren van gebeurtenissen in het normale leven*. Dat is een hele mond vol. Het eerste deel verwijst naar zaken als vroegdiagnostiek of toevalsbevindingen. Het tweede deel verwijst naar een meer algemene tendens van medicaliseren. Medicaliseren betekent zoveel als ‘iets medisch maken’. Rouwverwerking, zwangerschap, opvoeding en voeding zijn voorbeelden van zaken die meer en meer in het medisch domein worden getrokken. We beperken ons tot het eerste deel: het diagnosticeren van ziektes waar iemand geen last van zal krijgen. Hiervoor wordt ook wel de term overdetectie gebruikt.

We spreken van overbehandeling als een behandeling voor een aandoening (met de beste kennis die voorhanden is) geen voordelen voor de patiënt heeft*. Overdiagnostiek leidt vaak tot overbehandeling, maar dat hoeft niet. Andersom kan overbehandeling ook optreden zonder overdiagnostiek. Een goed voorbeeld is een kijkoperatie van de knie bij meniscusproblemen. Onderzoek heeft de laatste jaren aangetoond dat zo’n operatie bij de meeste mensen helemaal niet nodig is. Een ander voorbeeld is het behandelen van een simpele verkoudheid met antibiotica.

*Vrij vertaald uit: Broderson et al. Overdiagnosis: what it is and what it isn’t. BMJ Evidence-based medicine 2018;23:1-3

Overdiagnostiek bij kanker

Ja, ook bij kanker komt overdiagnostiek voor. En zeker bij kankerscreening komt overdiagnostiek voor. Sterker nog: het is het tweede grote probleem van kankerscreening. Ik zal dat laten zien aan de hand van 2 afbeeldingen uit hoofdstuk 11 en een voorbeeld uit de praktijk.

H13 fig2
Figuur 2. Een herhaling uit hoofdstuk 11 om overdiagnostiek bij kanker duidelijk te maken.

Hoe deze figuur in elkaar zit, heb ik uitgebreid uitgelegd in hoofdstuk 11. Als je deze figuur voor het eerst ziet, is het verstandig om eerst de toelichting in dat hoofdstuk te lezen. De patiënten F en G zullen overlijden aan borstkanker, daar is geen sprake van overdiagnostiek. Maar kijk eens naar D en E. Die overlijden beiden aan iets anders. Patiënte E zou wel een knobbel in de borst hebben gevoeld en misschien nog andere klachten van borstkanker hebben gekregen. Maar ze overlijdt uiteindelijk aan iets anders. Patiënte D wordt alleen patiënte als ze meedoet aan het bevolkingsonderzoek. Ze overlijdt vóórdat ze zelfs maar een knobbel in de borst heeft gevoeld. Bij patiënte D en E is dus sprake van overdiagnostiek. Als hun borstkanker wordt behandeld is er sprake van overbehandeling. Natuurlijk zijn dit kunstmatige voorbeelden. Maar we kunnen uit deze figuur toch een paar conclusies trekken.

  1. Overdiagnostiek komt inderdaad voor bij kanker.
  2. Overdiagnostiek bij kanker treedt op met en zonder screening. Het effect is veel sterker bij screening omdat je meer tijd hebt om de diagnose te stellen: de lead-time. Daarnaast zijn er bij screening geen klachten en de patiënt hoeft ook helemaal geen klachten te krijgen.

In hoofdstuk 10 is aan de orde geweest dat de duur van de lead-time moeilijk is te bepalen. Dat komt deels door overdiagnostiek. Ik ga figuur 2 wat complexer maken.

H13 fig3
Figuur 3. Hoe lang is nu eigenlijk de lead-time?

Deze figuur lijkt op de laatste figuur uit hoofdstuk 11. Ik heb er een tumor bij gezet die maar heel langzaam groeit (C). Je ziet dat zowel voor C als D de lengte van de lead-time onbekend is. De patiënte is overleden voordat ze iets van de borstkanker merkt. En daarmee is lead-time nog niet ‘ten einde’. Stel dat de dames C en D meedoen aan het bevolkingsonderzoek. Er is bij hen dan zeker sprake van overdiagnostiek. Ze krijgen namelijk nooit last van hun borstkanker. Ze overlijden eerder aan iets anders.

Wellicht heb je al gemerkt dat hier iets raars aan de hand is. Als de diagnose wordt gesteld, weten de dames natuurlijk nog niet dat ze zullen overlijden vaan iets anders. Dus bij een individuele patiënt is overdiagnostiek eigenlijk niet te herkennen. En dat draagt weer bij aan het – mogelijk onterechte – beeld dat screening helpt. Want of deze ‘patiëntes’ nu behandeld worden of niet, ze zullen nooit overlijden aan borstkanker! Ze tellen hoe dan ook mee als kanker overlevers. Als deze patiëntes behandeld worden, is dat zeker overbehandeling.

Laten we patiënte E nog eens wat beter bekijken. Ze krijgt klachten van borstkanker. Het kan zijn dat ze alleen een knobbel voelt. In dat geval is er bij haar ook sprake van overdiagnostiek. Maar het kan ook zijn dat ze echt klachten krijgt. En het kan best zijn dat een behandeling die klachten voorkomt of wegneemt. Dan is er geen overdiagnostiek en ook geen overbehandeling.

Heel soms is overdiagnostiek wel te herkennen. Ik herhaal een stukje uit hoofdstuk 1:

Een tijdje geleden vertelde een patiënt van mij dat hij mee had gedaan aan het bevolkingsonderzoek darmkanker. Uit de ‘poeptest’ bleek dat hij bloed in de ontlasting had. Hij vroeg zich af wat te doen. Nu moet je weten dat deze patiënt uitgezaaide blaaskanker heeft en over een jaar hoogstwaarschijnlijk niet meer zal leven. Dat weet hij zelf heel goed. Ik vroeg hem dan ook: “Waarom heeft u eigenlijk meegedaan aan het bevolkingsonderzoek?” Hij keek me met grote, verbaasde ogen aan: “Dokter ik kreeg toch die envelop in de bus.”

Stel dat deze man een kijkonderzoek van de darm (coloscopie) had laten doen. En stel dat er darmkanker gevonden zou zijn. Dan zou dat vrijwel zeker overdiagnostiek zijn geweest. Gelukkig heeft hij dat allemaal niet gedaan. Twee maanden later overleed hij aan de gevolgen van blaaskanker.

Dus overdiagnostiek en overbehandeling komen ook bij kanker voor. Hoe eerder een diagnose gesteld kan worden, hoe vaker overdiagnostiek zal optreden. En zoals gezegd, voor een patiënt is het meestal niet te achterhalen of er sprake is geweest van overdiagnostiek of niet. Ook hiervoor geldt hetzelfde als bij een fout-negatieve testuitslag: je weet niet wat je mist. Of beter gezegd: je weet niet welke kanker je teveel vaststelt.

Hoe vaak komt overdiagnostiek bij kanker nu eigenlijk voor? Om dit te bepalen, moet je weten hoe het natuurlijk beloop van de kanker is. En dat is lastig. Er wordt bij kanker bijna nooit afgewacht, maar meestal behandeld. Toch is er het een en ander over bekend, vooral voor prostaatkanker. Zie ook het intermezzo aan het begin van dit blog. Daar gaat het over actief afwachten bij prostaatkanker. Als je bij een man met prostaatkanker actief afwacht, laat je eigenlijk het natuurlijk beloop z’n gang gaan. Ik heb vele mannen onder controle bij wie al jaren geleden prostaatkanker is vastgesteld en die nog steeds niet behandeld zijn. Maar ze zijn wel patiënt gemaakt. Ze moeten regelmatig voor controle naar het ziekenhuis en worden dan steeds weer met hun neus op de feiten gedrukt. Dat heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven.  We schatten dat bij prostaat- en borstkanker bij ongeveer 50% van de patiënten sprake is van overdiagnostiek. Dat is dus de helft! Vandaar dat overdiagnostiek het tweede grote probleem van kankerscreening wordt genoemd.

Nog een keer de lengte van de lead-time

Ik heb in hoofdstuk 10 beloofd om terug te komen op de lengte van de lead-time. Bij overdiagnose is de lead-time niet goed te bepalen (zie figuur 3). Deze is in ieder geval (veel) langer dan bij tumoren die wel klachten geven. Tumoren die klachten gaan geven hebben een lead-time van hooguit enkele jaren. Je kunt het ook anders zeggen: overdiagnostiek treedt vooral op bij de minder agressieve tumoren. Doordat bij screening vaak overdiagnostiek optreedt, is de lead-time van deze tumoren gemiddeld veel langer. Voor borstkanker van 1 – 7 jaar. Voor prostaatkanker van enkele jaren tot meer dan 10 jaar.

Samenvatting van de effecten van de lead-time.

De afgelopen 3 hoofdstukken gingen over de lead-time. Wat zijn de belangrijkste effecten van de lead-time? Belangrijk is om steeds te bedenken dat deze effecten altijd optreden. Of screening nu helpt of niet. Als je daar geen rekening mee houdt, zou je door al deze effecten kunnen concluderen: “Zie je wel, screening helpt”. Maar, die conclusie kun je helaas niet zo maar trekken.

  1. De lead-time is de tijd waarmee je de diagnose kunt vervroegen met een vorm van vroegdiagnostiek.
  2. Als de diagnostische test gevoeliger (‘beter’) wordt, kan de diagnose nog vroeger worden gesteld en wordt de lead-time langer.
  3. Hetzelfde gebeurt als normen van normaal/abnormaal worden aangescherpt.
  4. Bij kanker wordt de overleving gemeten vanaf het moment van de diagnose. Doordat de diagnose wordt vervroegd, lijkt de overleving beter te worden. Dat effect heet: lead-time bias.
  5. Dat zorgt ervoor dat de 5-jaars en/of 10-jaars overlevingskans van kanker vanzelf toeneemt.
  6. Hoe agressiever een kankergezwel, hoe korter de lead-time.
  7. Screening spoort vooral tumoren met een lange lead-time op. Dat zijn dus – gemiddeld – minder agressieve tumoren. Dit wordt lengte-time bias genoemd.
  8. Lenth-time bias treedt op bij eenmalige screening, maar ook bij herhaalde screening.
  9. Tumoren die tussen screeningsrondes worden gevonden zijn agressiever dan de tumoren die door screening worden gevonden. Dit worden intervaltumoren genoemd.
  10. Door vaker te screenen, zou het aantal intervaltumoren kunnen afnemen. Maar, dat zou de kosten van screening enorm doen stijgen. Daarnaast zou het aantal fout positieve testen fors toenemen. En dat was nu juist één van de grote problemen van screening.
  11. Er is sprake van overdiagnostiek als kanker wordt vastgesteld bij iemand die er geen klachten van zou krijgen.
  12. Bij kankerscreening treedt overdiagnostiek (en daarmee overbehandeling) vaak op. Het is het tweede grote probleem van screening.
  13. Overdiagnostiek komt bij kankerscreening weliswaar vaak voor, maar is voor een individuele patiënt meestal niet te herkennen.
  14. Het risico op overdiagnostiek wordt groter als de lead-time langer wordt (zie 2 en 3 hierboven).

Eén gevolg van lead-time en overdiagnostiek bewaar ik voor een paar hoofdstukken verder. Het is namelijk haast te mooi om waar te zijn. De overleving verbetert terwijl je daar geen patiënt extra voor hoeft te behandelen!

Hoofdstuk 14 (24 november): het effect van screening op het aantal patiënten.

Overige hoofdstukken

12. Niet alle kankergezwellen zijn gelijk: length-time bias

De lead-time is niet voor alle kankergezwellen gelijk. Hoe kwaadaardiger de tumor, hoe korter die lead-time. In dit hoofdstuk leg ik uit dat dit invloed heeft op de kans dat een tumor wordt gevonden bij screening.

Kamer van Ames
Figuur 1. Kamer van Ames. Het is niet wat het lijkt: beide personen zijn even lang. Dit hoofdstuk gaat ook over verwarrende effecten van lengte.

Kortgeleden zag ik een man op de polikliniek. Twee van zijn broers en zijn vader hadden prostaatkanker. Daarom werd bij hem om het jaar het PSA gemeten. Dat was altijd normaal geweest. Omdat hij rugklachten had, liet de huisarts een foto maken. Daarop waren allemaal botuitzaaiingen te zien. Hij bleek uitgezaaid prostaatkanker te hebben. De PSA waarde was verhoogd, maar niet eens zo heel erg hoog. Hij was erg ontgoocheld dat hij ondanks de regelmatige PSA bepaling toch tussen de mazen van het net was geglipt (zijn letterlijke woorden).

In hoofdstuk 10 hebben we kennisgemaakt met de lead-time. Lead-time is de tijd waarmee de diagnose vervroegd kan worden met screening. In hoofdstuk 11 zagen we dat de lead-time kan variëren. Hoe kwaadaardiger een kankergezwel, hoe korter de lead-time. We hebben ook gezien dat je die lead-time op een tijdlijn kunt laten zien. In figuur 2 laat ik dat nog een keer zien. Opnieuw is het voorbeeld borstkanker.

Lead time2x

Figuur 2. De lead-time van 2 borstkankergezwellen.

Tumor B is kwaadaardiger dan tumor A. Dat betekent dat de tumor sneller groeit en sneller uitbreidt. De tumoren zijn op het zelfde moment zichtbaar op een borstfoto. Maar toch zal patiënte B eerder een afwijking voelen dan patiënte A. En dus is de lead-time van B korter dan die van A.

Je kunt de tijdlijn weglaten en alleen maar de lead-time laten zien. Dat is te zien in figuur 3. Ook dit is weer een kunstmatige figuur die alleen bedoeld om duidelijk te maken wat er gebeurt. Je ziet hier de lead-time van in totaal 18 borstkankers: 6 met een lange lead-time, 6 met een korte lead-time en 6 met een gemiddelde lead-time. De tumoren ontstaan niet op het zelfde moment, maar kort na elkaar. Wat gebeurt er als je deze vrouwen gaat screenen?

Length time bias 1
Figuur 3. De lead-time van verschillende tumoren en screening. Roze: tumoren die worden gevonden, rood tumoren die niet worden gevonden.

Je ziet dat de tumoren met de langste lead-time allemaal worden gevonden. Die met de middellange lead-time worden bijna allemaal gevonden. Maar, de helft van de tumoren met korte lead-time wordt niet gevonden. Die ‘rode’ vrouwen zijn al naar de dokter gegaan omdat ze een knobbel hebben gevoeld. Dit is natuurlijk een heel kunstmatig voorbeeld. Als ik de screening op een andere plek had gezet, was het resultaat vast wat anders geweest. Toch is dit wat in het echt ook gebeurt. Hoe korter de lead-time, hoe kleiner de kans dat een kankergezwel met screening wordt gevonden. Dat effect noemen we de length-time bias. Bias betekent vertekening. Je kunt het ook anders zeggen: met screening vind je vooral de minder kwaadaardige tumoren. Length-Time bias is een vorm van selectiebias. Screening pikt niet lukraak de patiënten uit de massa, maar heeft een voorkeur voor de minder kwaadaardige tumoren.

Het kan best zijn dat screening op bijvoorbeeld borstkanker zinvol is. Maar, ook als het niet zinvol is, zul je toch altijd een gunstig effect vinden. Dat is eerder al aan de orde geweest (hoofdstuk 10). Met betere scans en laboratoriumtesten worden meer afwijkingen gevonden die gemiddeld ook nog eens kleiner zijn. Patiënten met die afwijkingen lijken gemiddeld een betere prognose te hebben dan patiënten die met klachten naar de dokter gaan. Daar komt nu een effect bij. Want met zo’n test spoor je vooral de tumoren op die van nature al minder kwaadaardig zijn. Dus length-time bias zorgt voor een extra gunstig effect van screening. En zoals gezegd, dat gunstige effect kan er echt zijn. Maar het kan ook deels of helemaal op gezichtsbedrog berusten.

In het voorbeeld hierboven ging het om een eenmalige screening. Maar de bevolkingsonderzoeken op kanker worden met enige regelmaat herhaald. Treden dan dezelfde effecten op? Dat staat schematisch weergegeven in figuur 4.

Length time 2
Figuur 4. De lead-time van verschillende tumoren en herhaalde screening. Roze: tumoren die worden gevonden, rood tumoren die niet worden gevonden. De tijd loopt weer van links naar rechts.

De figuur is op dezelfde manier opgebouwd al figuur 3. Ook hier begint de lead-time niet op hetzelfde moment. Je ziet dat de uitkomst gelijk is. Ook bij herhaalde screening geldt: hoe korter de lead-time hoe groter de kans dat een tumor wordt gemist bij het bevolkingsonderzoek. Of anders gezegd: ook bij herhaalde screening worden vooral de minder kwaadaardige tumoren gevonden. Dus ook weer een vorm van selectiebias.

De tumoren die tussen screeningsrondes worden gevonden, noemen we intervaltumoren. Dat zijn dus vrouwen met een normale screeningsfoto, maar die later vanwege klachten toch naar de dokter zijn gegaan. Met de kennis van nu weet je dat die vrouwen een slechtere prognose hebben dan vrouwen bij wie de borstkanker tijdens screening is gevonden. Dat effect treedt automatisch op. Ook als het bevolkingsonderzoek borstkanker niets zou helpen, zou je dit effect vinden.

Met het voorbeeld van figuur 4 zou je kunnen bedenken dat het bevolkingsonderzoek dus vaker uitgevoerd moet worden. Jaarlijks in plaats van om het jaar, of nog vaker. Net zolang tot je geen enkele tumor meer mist. Dat is helemaal geen gekke gedachte. Maar, het zou grote praktische problemen met zich meebrengen. Daarnaast zullen de kosten van het screeningsprogramma enorm stijgen. Verder zul je dan relatief veel ‘slechte’ tumoren vinden, want die mis je vooral met screening. Maar het grootste nadeel is dat het aantal fout positieve uitslagen zeer sterk zal toenemen. Dit is juist één van de grote problemen van screening (zie hoofdstuk 8). Dat probleem wil je niet groter maken dan het al is. Bij de keuze van het screeningsinterval in de lopende bevolkingsonderzoeken is zoveel mogelijk rekening gehouden met alle plussen en minnen.

Samenvattend

Hoe kwaadaardiger een tumor, hoe korter de lead-time. Dat zorgt ervoor dat met screening vooral de minder kwaadaardige tumoren worden gevonden. Dit effect treedt op bij een eenmalige screening. Het treedt ook op bij de lopende bevolkingsonderzoeken die eens in de zoveel jaar worden herhaald. De tumoren die gevonden worden met screening hebben daardoor gemiddeld een betere prognose dan tumoren bij mensen die met klachten naar de dokter gaan.

Volgend hoofdstuk (…) 13. Overdiagnostiek en overbehandeling

Overige hoofdstukken