12. Niet alle kankergezwellen zijn gelijk: length-time bias

De lead-time is niet voor alle kankergezwellen gelijk. Hoe kwaadaardiger de tumor, hoe korter die lead-time. In dit hoofdstuk leg ik uit dat dit invloed heeft op de kans dat een tumor wordt gevonden bij screening.

Kamer van Ames
Figuur 1. Kamer van Ames. Het is niet wat het lijkt: beide personen zijn even lang. Dit hoofdstuk gaat ook over verwarrende effecten van lengte.

Kortgeleden zag ik een man op de polikliniek. Twee van zijn broers en zijn vader hadden prostaatkanker. Daarom werd bij hem om het jaar het PSA gemeten. Dat was altijd normaal geweest. Omdat hij rugklachten had, liet de huisarts een foto maken. Daarop waren allemaal botuitzaaiingen te zien. Hij bleek uitgezaaid prostaatkanker te hebben. De PSA waarde was verhoogd, maar niet eens zo heel erg hoog. Hij was erg ontgoocheld dat hij ondanks de regelmatige PSA bepaling toch tussen de mazen van het net was geglipt (zijn letterlijke woorden).

In hoofdstuk 10 hebben we kennisgemaakt met de lead-time. Lead-time is de tijd waarmee de diagnose vervroegd kan worden met screening. In hoofdstuk 11 zagen we dat de lead-time kan variëren. Hoe kwaadaardiger een kankergezwel, hoe korter de lead-time. We hebben ook gezien dat je die lead-time op een tijdlijn kunt laten zien. In figuur 2 laat ik dat nog een keer zien. Opnieuw is het voorbeeld borstkanker.

Lead time2x

Figuur 2. De lead-time van 2 borstkankergezwellen.

Tumor B is kwaadaardiger dan tumor A. Dat betekent dat de tumor sneller groeit en sneller uitbreidt. De tumoren zijn op het zelfde moment zichtbaar op een borstfoto. Maar toch zal patiënte B eerder een afwijking voelen dan patiënte A. En dus is de lead-time van B korter dan die van A.

Je kunt de tijdlijn weglaten en alleen maar de lead-time laten zien. Dat is te zien in figuur 3. Ook dit is weer een kunstmatige figuur die alleen bedoeld om duidelijk te maken wat er gebeurt. Je ziet hier de lead-time van in totaal 18 borstkankers: 6 met een lange lead-time, 6 met een korte lead-time en 6 met een gemiddelde lead-time. De tumoren ontstaan niet op het zelfde moment, maar kort na elkaar. Wat gebeurt er als je deze vrouwen gaat screenen?

Length time bias 1
Figuur 3. De lead-time van verschillende tumoren en screening. Roze: tumoren die worden gevonden, rood tumoren die niet worden gevonden.

Je ziet dat de tumoren met de langste lead-time allemaal worden gevonden. Die met de middellange lead-time worden bijna allemaal gevonden. Maar, de helft van de tumoren met korte lead-time wordt niet gevonden. Die ‘rode’ vrouwen zijn al naar de dokter gegaan omdat ze een knobbel hebben gevoeld. Dit is natuurlijk een heel kunstmatig voorbeeld. Als ik de screening op een andere plek had gezet, was het resultaat vast wat anders geweest. Toch is dit wat in het echt ook gebeurt. Hoe korter de lead-time, hoe kleiner de kans dat een kankergezwel met screening wordt gevonden. Dat effect noemen we de length-time bias. Bias betekent vertekening. Je kunt het ook anders zeggen: met screening vind je vooral de minder kwaadaardige tumoren. Length-Time bias is een vorm van selectiebias. Screening pikt niet lukraak de patiënten uit de massa, maar heeft een voorkeur voor de minder kwaadaardige tumoren.

Het kan best zijn dat screening op bijvoorbeeld borstkanker zinvol is. Maar, ook als het niet zinvol is, zul je toch altijd een gunstig effect vinden. Dat is eerder al aan de orde geweest (hoofdstuk 10). Met betere scans en laboratoriumtesten worden meer afwijkingen gevonden die gemiddeld ook nog eens kleiner zijn. Patiënten met die afwijkingen lijken gemiddeld een betere prognose te hebben dan patiënten die met klachten naar de dokter gaan. Daar komt nu een effect bij. Want met zo’n test spoor je vooral de tumoren op die van nature al minder kwaadaardig zijn. Dus length-time bias zorgt voor een extra gunstig effect van screening. En zoals gezegd, dat gunstige effect kan er echt zijn. Maar het kan ook deels of helemaal op gezichtsbedrog berusten.

In het voorbeeld hierboven ging het om een eenmalige screening. Maar de bevolkingsonderzoeken op kanker worden met enige regelmaat herhaald. Treden dan dezelfde effecten op? Dat staat schematisch weergegeven in figuur 4.

Length time 2
Figuur 4. De lead-time van verschillende tumoren en herhaalde screening. Roze: tumoren die worden gevonden, rood tumoren die niet worden gevonden. De tijd loopt weer van links naar rechts.

De figuur is op dezelfde manier opgebouwd al figuur 3. Ook hier begint de lead-time niet op hetzelfde moment. Je ziet dat de uitkomst gelijk is. Ook bij herhaalde screening geldt: hoe korter de lead-time hoe groter de kans dat een tumor wordt gemist bij het bevolkingsonderzoek. Of anders gezegd: ook bij herhaalde screening worden vooral de minder kwaadaardige tumoren gevonden. Dus ook weer een vorm van selectiebias.

De tumoren die tussen screeningsrondes worden gevonden, noemen we intervaltumoren. Dat zijn dus vrouwen met een normale screeningsfoto, maar die later vanwege klachten toch naar de dokter zijn gegaan. Met de kennis van nu weet je dat die vrouwen een slechtere prognose hebben dan vrouwen bij wie de borstkanker tijdens screening is gevonden. Dat effect treedt automatisch op. Ook als het bevolkingsonderzoek borstkanker niets zou helpen, zou je dit effect vinden.

Met het voorbeeld van figuur 4 zou je kunnen bedenken dat het bevolkingsonderzoek dus vaker uitgevoerd moet worden. Jaarlijks in plaats van om het jaar, of nog vaker. Net zolang tot je geen enkele tumor meer mist. Dat is helemaal geen gekke gedachte. Maar, het zou grote praktische problemen met zich meebrengen. Daarnaast zullen de kosten van het screeningsprogramma enorm stijgen. Verder zul je dan relatief veel ‘slechte’ tumoren vinden, want die mis je vooral met screening. Maar het grootste nadeel is dat het aantal fout positieve uitslagen zeer sterk zal toenemen. Dit is juist één van de grote problemen van screening (zie hoofdstuk 8). Dat probleem wil je niet groter maken dan het al is. Bij de keuze van het screeningsinterval in de lopende bevolkingsonderzoeken is zoveel mogelijk rekening gehouden met alle plussen en minnen.

Samenvattend

Hoe kwaadaardiger een tumor, hoe korter de lead-time. Dat zorgt ervoor dat met screening vooral de minder kwaadaardige tumoren worden gevonden. Dit effect treedt op bij een eenmalige screening. Het treedt ook op bij de lopende bevolkingsonderzoeken die eens in de zoveel jaar worden herhaald. De tumoren die gevonden worden met screening hebben daardoor gemiddeld een betere prognose dan tumoren bij mensen die met klachten naar de dokter gaan.

Volgend hoofdstuk (…) 13. Overdiagnostiek en overbehandeling

Overige hoofdstukken

11. De kwaadaardigheid van kanker en de lengte van de lead-time

11. De kwaadaardigheid van kanker en de lengte van de lead-time

We hebben in hoofdstuk 10 gezien wat de lead-time is. In dit hoofdstuk zullen we zien dat de kwaadaardigheid van een kankergezwel bepaalt hoe lang de lead-time is. Daarvoor moet ik eerst duidelijk maken wat ‘kwaadaardigheid van kanker’ betekent.

Pussy s and tigers
Figuur 1. Allebei katachtig en toch heel verschillend. Zo is het met kanker ook.

Na het horen van de diagnose kanker, stellen veel patiënten ergens in het gesprek de vraag: “Dokter, is de kanker kwaadaardig?” Het is vaak lastig om op dat moment te achterhalen wat met die vraag wordt bedoeld. Is het een sprankje hoop dat het toch geen kanker is? Is Het de ontkenningsfase? Is het een vraag naar feitelijke informatie? Is het van alles wat?

Wat is de kwaadaardigheid van kanker?

‘De kwaadaardigheid van kanker’. Dat klinkt merkwaardig. Kanker is toch altijd kwaadaardig, anders heet het toch geen kanker? Dat klopt, kanker is per definitie kwaadaardig. Toch is de ene kanker de andere niet. Kijk maar eens naar figuur 1. Een schattig klein poesje en een tijger behoren beide tot de katachtigen. Toch heb ik veel liever een katje op schoot dan een tijger. Zo is het ook met kanker. Nu zal de vergelijking tussen kanker en een hongerige tijger voor veel mensen logisch zijn. Maar kanker vergelijken met een poesje? Dat is raar! Toch wordt die vergelijking gebruikt. Vooral door urologen als het over prostaatkanker gaat.

In hoofdtuk 9 ging het over tumorbiologie. Hoe ontstaat kanker en hoe groeit kanker. Daarmee zou je kunnen denken dat een kankergezwel zich altijd op een zelfde manier ontwikkelt. Maar, dat is helemaal niet zo. Een borstkankergezwel van 10mm groot bij 3 vrouwen kan er onder de microscoop heel anders uitzien. Die gezwellen kunnen zich ook heel verschillend gedragen. De ene kan langzaam groeien en eigenlijk helemaal geen problemen geven. Een ander kan snel groeien, maar geen uitzaaiingen geven. En weer een ander geeft snel uitzaaiingen. Om bij figuur 1 te blijven: het ene kankergezwel gedraagt zich echt als een poesje, het andere als een hongerige tijger.

Ik vat dit samen met het begrip kwaadaardigheid. Kwaadaardigheid zegt dus iets over de biologische mogelijkheden van een kankergezwel. Zal het snel groeien of juist langzaam; kan het gaan uitzaaien of niet? Oftewel: is het een poesje of een tijger, of zit het tussenin. Voor kwaadaardigheid wordt ook vaak het woord agressiviteit gebruikt. De behandelend arts maakt een inschatting over de kwaadaardigheid van een kankergezwel. Dit gebeurt aan de hand van de resultaten van het lichamelijk onderzoek, weefselonderzoek en vaak ook scan(s) en laboratoriumtesten. Patiënten kunnen daarmee worden ingedeeld in groepen die zoveel mogelijk op elkaar lijken. Daardoor kan een patiënt gerichte voorlichting krijgen over de prognose (vooruitzichten). Ook kan zo de best passende behandeling worden gekozen. Tenslotte kunnen behandelresultaten worden vergeleken. Internationaal wordt hiervoor het TNM(G) systeem gebruikt. Per type kanker is de indeling precies omschreven zodat daarover geen verwarring kan ontstaan.

Het verband tussen kwaadaardigheid en de lead-time

De lead-time is de tijd waarmee de diagnose vervroegd kan worden met een vroege test. Bijvoorbeeld een borstfoto bij borstkanker. Er is een verband tussen de kwaadaardigheid en de lead-time. Ik ga dat verband uitleggen aan de hand van een figuur die nogal ingewikkeld is. Ik bouw de figuur daarom stap voor stap op om het zo duidelijk mogelijk te maken, Het voorbeeld is weer borstkanker.

H11 fig 2a
Figuur 2a

Het lijkt een beetje op de figuur uit het vorige hoofdstuk. Het grote verschil is dat die figuur maar één dimensie had: de tijd. Nu kijken we in twee richtingen. Horizontaal staat nog steeds de tijd. Verticaal staat hoe ver het kankergezwel is gevorderd. Je kunt hiermee dus de groei van een kankergezwel in de tijd weergeven. In hoofdstuk 9 heb ik uitgelegd dat kanker exponentieel (explosief) groeit. Om het niet al te ingewikkeld te maken, doe ik hier net alsof kanker in een rechte lijn groeit. (Voor diegenen die wiskundig zijn onderlegd: als je de verticale as logaritmisch maakt, krijg je bij exponentiële groei ook een rechte lijn.) Het kankergezwel begint te groeien linksonder in de grafiek. Hoe steiler de lijn omhoog loopt, hoe kwaadaardiger het kankergezwel is.

Als de kanker maar ver genoeg doorwoekert, zal de patiënt er uiteindelijk aan overlijden. Dat is het geval als de lijn aan de bovenkant van de grafiek uitkomt. Een vrouw kan natuurlijk ook aan iets anders overlijden. Dat is het geval als de lijn aan de rechterkant uitkomt. Dus boven in de grafiek: overleden aan borstkanker. Rechts in de grafiek: overleden aan iets anders. Bovenste blauwe stippellijn: de vrouw voelt een knobbel die kwaadaardig blijkt te zijn. Onderste blauwe stippellijn: het kankergezwel kan worden gezien op een borstfoto. We gaan nu verschillende borstkankergezwellen bekijken.

Dit zijn allemaal theoretische voorbeelden. Ze zijn alleen bedoeld om iets duidelijk te maken. Er bestaat in werkelijkheid niet zoiets als borstkanker type A, B of C uit figuur 2b!

H11 fig 2b
Figuur 2b

Een belangrijk kenmerk van deze gezwellen is dat ze niet gevonden worden! Ze blijven alle 3 onder het niveau waarmee ze met een borstfoto gevonden kunnen worden. Maar ze bestaan echt. Bij een lijkschouwing  wordt regelmatig een kankergezwel gevonden dat niet te vinden is met een scan of zo. De bekendste voorbeelden hiervan zijn schildklierkanker en prostaatkanker.

A. Dit gezwel groeit een tijd en stopt dan met groeien. Of het groeit zo langzaam door dat het niet waarneembaar is. Dat komt echt voor, ook bij gezwellen die wel te vinden zijn. Dus bij gezwellen die boven één of beide blauwe lijnen uitkomt.

B. Dit gezwel groeit een tijd om vervolgens weer vanzelf kleiner te worden. Ook dit komt voor en ook bij gezwellen die wel gevonden kunnen worden.

C. Dit gezwel groeit wel degelijk door, maar de vrouw overlijdt aan iets anders waardoor het gezwel nooit aan het licht komt. Stel nu eens dat ze op dat moment nog niet overleden was, maar nog jaren door zou leven. Dan zou het gezwel mogelijk wel zijn gevonden.

H11 fig 2c
Figuur 2c

Voor de leesbaarheid zijn de tumoren A – C verder weggelaten. We zien nu 2 gezwellen die wel gevonden kunnen worden. Maar beiden leiden niet tot de dood van de patiënte.

D. Dit gezwel kan alleen worden gevonden als er een borstfoto wordt gemaakt, bijvoorbeeld tijdens het bevolkingsonderzoek. Ook hier geldt weer, als de patiënte ouder geworden zou zijn, zou ze wellicht wel met een knobbel in de borst naar de dokter zijn gegaan.

E. Hoe kwaadaardiger het gezwel, hoe steiler de lijn omhoog gaat. Daarom is E kwaadaardiger dan D. De diagnose wordt gesteld of door een borstfoto of door klachten. De patiënte overlijdt echter aan iets anders. En ook hier weer: als ze ouder geworden zou zijn, zou ze wellicht aan borstkanker zijn overleden. De lead-time voor dit kankergezwel is op de tijdas weergegeven.

H11 fig 2d
Figuur 2d

F en G zijn weer kwaadaardiger dan D en E. Ze zorgen beiden voor het overlijden van de patiënte. De lead-time van G is ook op de tijdas ingetekend. Het is duidelijk te zien dat de lead-time van G korter is dan van E. Dit is belangrijk: hoe kwaadaardiger een gezwel, hoe korter de lead-time.

H11 fig 2e
Figuur 2e

Wat gebeurt er als de borstfoto beter wordt? Of, meer in het algemeen: wat gebeurt er als er een betere test is? De diagnose kan dan gesteld worden als het gezwel kleiner is. We hebben dat al eerder gezien (hoofdstuk 4, 5 en 10). In figuur 2e is dit nog eens weergegeven.De lead-time is voor beide gezwellen (E en G) toegenomen. Voor E is die toename sterker dan voor G. Dus de lead-time neemt toe door een betere test, maar die toename is niet gelijk voor verschillende gezwellen. Hoe kwaadaardiger het kankergezwel hoe minder de lead-time toeneemt.

H11 fig 2f
Figuur 2f

Als tumor C uit figuur 2b er weer bij wordt gezet krijg je ten slotte figuur 2f. Met de verbeterde borstfoto kan dit kankergezwel nu wel worden gevonden. Ik heb de bijbehorende lead-time ook getekend. Hoe lang is de lead-time van dit kankergezwel eigenlijk? Dat weet je niet en daar kom je ook niet achter. Want als de patiënte overlijdt, is het gezwel nog niet zover gevorderd dat ze een knobbel kon voelen.

Waarom is het belangrijk om dit te weten?

Al is bovenstaand voorbeeld heel kunstmatig, je kunt er toch veel van leren. Het is duidelijk dat de lead-time afhankelijk is van verschillende factoren: de kwaadaardigheid van het gezwel, het type onderzoek en de levensverwachting. Het zal aan de hand van deze figuur ook wel duidelijk zijn waarom je niet kunt spreken over dé lead-time van borstkanker. Die bestaat gewoon niet. De lead-time is bij kankergezwellen die echt problemen gaan geven waarschijnlijk vrij kort. Je moet dan denken aan 1 – 2 jaar. Dat komt overeen met 1 tot 3 celdelingen. Bij gezwellen die geen last gaan geven, is die tijd waarschijnlijk veel langer, tot meer dan 10 jaar. En, zoals gezegd, als de test gevoeliger wordt, neemt de lead-time toe.

Waarom geef ik deze hele theoretische uiteenzetting? Waarom is het van belang dit te weten? De lead-time en het verschil in lead-time is de oorzaak van 2 belangrijke kenmerken van screening.

  1. De length-time bias, dit komt in hoofdstuk 12 aan de orde.
  2. Overdiagnostiek en overbehandeling. Het tweede belangrijke probleem van screening en vroegdiagnostiek. Dit komt in hoofdstuk 13 aan bod.

Samenvattend

De kwaadaardigheid van een kankergezwel zegt iets over de biologische mogelijkheden van een gezwel. Er zijn grote verschillen in kwaadaardigheid tussen verschillende gezwellen. Sommige geven helemaal geen problemen, anderen zaaien snel uit en zorgen voor het overlijden van een patiënt.

De lead-time is de tijd waarmee de diagnose vervroegd kan worden met een vroege test. Hoe kwaadaardiger een kankergezwel, hoe korter de lead-time. Als de screeningstest gevoeliger wordt, wordt de lead-time langer. Hoe kwaadaardiger het kankergezwel, hoe minder die lead-time toeneemt als de screeningstest gevoeliger wordt. Dit is belangrijk omdat het 2 belangrijke effecten van screening verklaart: length-time bias (hoofdstuk 12) en overdiagnose en overbehandeling (hoofdstuk 13).

Hoofdstuk 12 (planning 10 november) Length-time bias: niet alle tumoren worden gevonden met screening.

Overige hoofdstukken

10. Lead-time: de verklaring voor alle effecten van vroegdiagnostiek.

De eerste 9 hoofdstukken waren een inleiding op waar het eigenlijk om gaat. Wat zijn de effecten van vroegdiagnostiek? Daarvoor moesten we eerst weten wat vroegdiagnostiek en screening inhoudt. Vervolgens was er informatie nodig over diagnostisch onderzoek en wat er gebeurt als er betere scans en testen komen. We hebben het gehad over uitslagen van testen: wat betekenen die nu eigenlijk. Tenslotte ging het in hoofdstuk 9 over het ontstaan en de groei van kanker.

Alle effecten van vroegdiagnostiek worden verklaard door één verschijnsel: de lead-time. Dat wordt in dit hoofdstuk besproken. De gevolgen van de lead-time zullen geleidelijk aan duidelijk worden in de komende hoofdstukken.

Waldorf en Statler
Figuur 1. Waldorf en Statler weten het wel: vroeger was alles beter. Is vroeger ook echt beter? Daar gaan het in dit hoofdstuk en de volgende hoofdstukken over.

Doorgaan met het lezen van “10. Lead-time: de verklaring voor alle effecten van vroegdiagnostiek.”

9. Het ontstaan en de groei van kanker: een ultrakorte inleiding in tumorbiologie

Hoe ontstaat een kankergezwel? Hoe groeit een kankergezwel? Hoe ontstaan uitzaaiingen? Allemaal vragen waar de tumorbiologie zich mee bezighoudt. In deze aflevering passeren deze vragen de revue. Uiteindelijk heeft dit ook weer invloed op het denken over vroegdiagnostiek en screening.

Microscoop
Figuur 1. Onderzoek naar tumorbiologie vindt vooral in laboratoria plaats. Daarbij wordt gebruik gemaakt van allerlei geavanceerde technieken. Op die manier probeert men de grote vragen achter kanker te beantwoorden en te zoeken naar de beste behandelmogelijkheden.

Doorgaan met het lezen van “9. Het ontstaan en de groei van kanker: een ultrakorte inleiding in tumorbiologie”

8 Wat zegt een afwijkende of een normale uitslag nu eigenlijk?

In hoofdstuk 7 zagen we dat testuitslagen niet altijd kloppen. Het bleek dat je met 2 begrippen de betrouwbaarheid van een test kunt weergeven: specificiteit en sensitiviteit. In dit hoofdstuk zullen we zien wat deze begrippen voor een patiënt betekenen. Het is een belangrijk hoofdstuk omdat één van de grote problemen van vroegdiagnostiek wordt besproken.

update 20 november

NewImage

Figuur 1. Het is niet altijd wat het lijkt. Zoek de leeuw tussen de zebra’s

Doorgaan met het lezen van “8 Wat zegt een afwijkende of een normale uitslag nu eigenlijk?”

7. Scans en laboratoriumtesten: is de uitslag altijd juist?

In hoofdstuk 3 – 6 zijn verschillende algemene aspecten van scans en laboratoriumtesten aan bod geweest. Maar de uitslag van een test is nog niet besproken. Klopt een testuitslag altijd? En wat betekent een uitslag voor een patiënt? Dit zijn belangrijke vragen die ook bij vroegdiagnostiek en screening spelen. Sterker nog, één van de grote nadelen van screening heeft hiermee te maken. Vandaar dat ze hier besproken worden.

Mijn labwaarden
Figuur 1. Begrijp je uitslagen. Dat wordt in deze en de volgende aflevering besproken. Het gaat om de vraag: klopt de uitslag wel en wat heeft deze uitslag te betekenen? Bron: consumentenbond.nl

Doorgaan met het lezen van “7. Scans en laboratoriumtesten: is de uitslag altijd juist?”

6. Een magisch gevolg van betere scans en laboratoriumtesten: het Will Rogers effect

In de vorige 2 hoofdstukken heb ik uitgelegd dat betere diagnostische testen en het aanscherpen van normen zorgen voor verrassende effecten. In deze aflevering laat ik zien dat er nog een effect is dat wel op tovenarij lijkt.

Grens Belgie Nederland
De rivaliteit tussen Nederland en België kan goed worden gebruikt om het Will Rogers effect uit te leggen.

Doorgaan met het lezen van “6. Een magisch gevolg van betere scans en laboratoriumtesten: het Will Rogers effect”