In hoofdstuk 7 zagen we dat testuitslagen niet altijd kloppen. Het bleek dat je met 2 begrippen de betrouwbaarheid van een test kunt weergeven: specificiteit en sensitiviteit. In dit hoofdstuk zullen we zien wat deze begrippen voor een patiënt betekenen. Het is een belangrijk hoofdstuk omdat één van de grote problemen van vroegdiagnostiek wordt besproken.
update 20 november
Figuur 1. Het is niet altijd wat het lijkt. Zoek de leeuw tussen de zebra’s
“Dokter, ik ben blij dat het weefselonderzoek van de prostaat goed is. Maar ik snap er helemaal niets meer van. Mijn PSA was te hoog, daarom heeft u in de prostaat geprikt. En nu is alles goed. Hoe kan het PSA dan verhoogd zijn?”
“Dat blijft een lastig verhaal. Als de PSA waarde te hoog is zoals bij u, heb je meer kans op prostaatkanker. Maar die kans is geen 100%. Bij u was de PSA waarde 7.5. Samen met de gegevens van de prostaatecho was uw kans op ernstige prostaatkanker 9%. Dat betekent dus meer dan 90% kans dat er geen ernstige kanker is.
“Ja, daar hebben we het wel over gehad. Toen klonk dat allemaal heel logisch. Maar nu ik het zo hoor, klinkt het toch raar. Die hoge PSA moet toch ergens vandaan komen?”
Waarom specificiteit en sensitiviteit onvoldoende zijn.
Voor het begrijpen van dit hoofdstuk is het belangrijk om te weten dat specificiteit en sensitiviteit eigenschappen van de test zijn. Voor een patiënt hebben deze begrippen op zich geen betekenis. Dat komt omdat je iets mist: hoe groot is de kans op de ziekte VOORDAT je de test gaat doen?
Eerst leg ik uit hoe het met een zwangerschapstest zit. Ik laat het op een iets andere manier zien dan in hoofdstuk 7, omdat de poppetjes hier verwarrend kunnen werken. In figuur 2 zie je dat 1000 vrouwen een zwangerschapstest doen. We schatten dat 30% van deze vrouwen zwanger is. Dat is een reële schatting voor vrouwen die mogelijk zwanger zijn. De specificiteit en sensitiviteit zijn beiden 99%. Met deze gegevens kun je de 4 mogelijkheden uitrekenen. En met deze gegevens kun je vervolgens uitrekenen hoe betrouwbaar de test in dit geval echt is.
Als de uitslag ‘niet zwanger’ is, klopt dat in bijna 100% van de vrouwen (99.6%). Als de uitslag ‘zwanger’ is, klopt het bij bijna 98% van de vrouwen.
Figuur 2. Wat zegt een zwangerschapstest echt?
Je ziet dat je moet weten hoe groot de kans op zwangerschap is voordat je de test doet. Anders kun je het niet uitrekenen. De voorafkans kan van situatie tot situatie verschillen. Het maakt nogal uit of je een zwangerschapstest bij 100 vrouwen in een verpleeghuis doet of bij 100 vrouwen die de 9-maandenbeurs bezoeken! Vandaar dat in onderzoeken altijd gesproken wordt over de specificiteit en de sensitiviteit van een test. Dan hoef je de kans voorafgaand aan de test tenminste niet te weten.
Het is best vreemd. Aan de ene kant meet je met de specificiteit en sensitiviteit de betrouwbaarheid van een test. Maar aan de andere kant zeggen die waarden voor een patiënt niet zoveel. Dat maakt voor de zwangerschapstest trouwens niet zo heel veel uit. Je ziet dat de kansen nog behoorlijk in de buurt van die 99% liggen. Dat heeft 2 oorzaken. 1) De test is erg betrouwbaar en 2) de meeste vrouwen doen de test als ze mogelijk zwanger zijn en de menstruatie uitblijft. Dat maakt de voorafkans vrij groot. Die schatting van 30% klopt redelijk goed.
Hoe zit het bij borstkanker? De kans dat een vrouw in de leeftijd van het bevolkingsonderzoek borstkanker heeft is ongeveer 2%. Dat is dus de voorafkans. We kunnen het op dezelfde manier als hierboven uitrekenen want we weten ook de specificiteit (95%) en de sensitiviteit (80%). Van de 1000 vrouwen heeft 2% borstkanker. Dat zijn er dus 20. De rekensom volgt vanzelf, zie figuur 3. Maar de uitkomst is – denk ik – heel anders dan je zou verwachten. Een normale uitslag is heel betrouwbaar, vrijwel 100%. Om precies te zijn 99.6%. Dat is exact hetzelfde als bij de zwangerschapstest. Het probleem zit bij de afwijkende uitslagen. Als de borstfoto afwijkend is, is de kans op borstkanker veel kleiner dan je zou verwachten: net geen 25%. Dus 3 van de 4 vrouwen met een afwijkende borstfoto, blijken uiteindelijk geen borstkanker te hebben.
Figuur 3. Wat zegt een uitslag van het bevolkingsonderzoek borstkanker nu echt?
De 2 kansen die we nu hebben leren kennen staan bekend als de negatief voorspellende waarde en de positief voorspellende waarde. En die zeggen voor een patiënt veel meer dan de specificiteit en de sensitiviteit. Maar, zoals gezegd, je moet op z’n minst de voorafkans kunnen schatten. Negatief voorspellende waarde: de testuitslag is GOED. Hoe zeker weet je dat je inderdaad de ziekte NIET hebt? Het is trouwens goed om het woord ‘negatief’ toe te lichten. Het woord ‘negatief’ in een testuitslag kan namelijk verwarrend zijn. Negatief wil zeggen: de test is niet afwijkend. Als het om een ziekte gaat is dat juist positief voor de patiënt! Positief voorspellende waarde: de testuitslag is AFWIJKEND. Hoe zeker weet je dat je de ZIEKTE HEBT?
Terug naar het voorbeeld van borstkanker. Hoe komt het dat de positief voorspellende waarde zo laag is? Dat komt omdat de voorafkans erg laag is. Dat maakt het aantal fout positieve uitslagen zo enorm groot. Daarbij valt het aantal terecht positieve uitslagen haast in het niet. Bij screening of bevolkingsonderzoek is die voorafkans bijna altijd laag. Meestal is die kans zo’n 2 tot 5%. De specificiteit en sensitiviteit van screeningstesten is meestal vergelijkbaar met die van een borstfoto. Het gevolg is dat de positief voorspellende waarde bij screening meestal laag is.
Een fout positieve uitslag zorgt voor stress, angst en een verminderde kwaliteit van leven. Die houden voor veel mensen helaas niet op als ze te horen krijgen: “Het was vals alarm.” Die klachten kunnen jaren duren. Voor alle duidelijkheid, je weet pas achteraf dat de uitslag fout positief was. Als je de uitslag hoort denk je: “Foute boel.” Een bevolkingsonderzoek vindt bij heel veel mensen plaats. De kans op een afwijkende uitslag is weliswaar niet zo groot (ongeveer 65 op de 1000 borstfoto’s). Maar door die grote aantallen komen uiteindelijk heel veel fout positieve uitslagen voor. Daar komt nog bij dat bevolkingsonderzoeken eens in de zoveel tijd herhaald worden. En dat zorgt ervoor dat een flink deel van de deelnemers een keer een fout positieve uitslag krijgt. Fout positieve uitslagen zijn een groot probleem bij alle vormen van vroegdiagnostiek en screening.
update 20 november
Op twitter stond vandaag een bijkomend probleem (figuur 4). Ik weet dat natuurlijk wel, maar had dit nog niet in verband gebracht met screening.Het wachten op een uitslag wordt door patiënten als erg belastend ervaren. Vooral de wachttijd tot de ‘definitieve diagnose’ brengt veel spanning en onzekerheid met zich mee. Ook bij een gunstige uitslag: geen kanker gebeurt dit. Want op het moment dat je aan het wachten bent, weet je dat nog niet. Anders zou je natuurlijk niet meer in spanning zitten.
Fout negatieve uitslagen is een minder groot probleem. Dat heeft meerdere oorzaken. De eerste is: die kans is veel kleiner dan een fout positieve uitslag. De tweede is: je weet niet wat je mist. Een vrouw doet voor de 3e keer mee met het bevolkingsonderzoek borstkanker. Ze krijgt te horen dat ze borstkanker heeft. Het kan best dat ze in de 2e ronde een fout negatieve uitslag had, maar daar kom je nooit achter. Vanuit het idee: vroeger is beter, is het wel een probleem. Het wordt dan: ‘minder vroeger is misschien ook wel ‘minder beter’.
Vrouwen met een gunstige uitslag van het bevolkingsonderzoek borstkanker, zijn door die uitslag gerustgesteld. En – nogmaals – je weet op dat moment niet of het een terecht negatieve of fout negatieve uitslag is geweest. Als ze in de tijd tot de volgende ronde van het bevolkingsonderzoek iets in hun borst voelen, kan het zijn dat ze zich niet melden bij hun huisarts. De foto was tenslotte goed. Dit is een bekend effect van vroegdiagnostiek: je kunt in slaap worden gesust. Ook bij het bevolkingsonderzoek darmkanker kan dit optreden. Niet naar de dokter gaan als er bloed bij de ontlasting zit omdat de poeptest goed was.
Samenvattend
Specificiteit en sensitiviteit zijn kenmerken van een test. Voor een patiënt betekent dat niet zoveel. Daarvoor moet je weten wat de kans op de ziekte is VOORDAT je de test gaat doen. Daarmee kunnen 2 waarden worden berekend die wel wat zeggen voor patiënten. Negatief voorspellende waarde: testuitslag is goed, hoe zeker weet je dat je echt de ziekte niet hebt. Positief voorspellende waarde: testuitslag is afwijkend, hoe zeker weet je dat je de ziekte hebt. Bij screening is de positief voorspellende waarde meestal laag. Dat zorgt voor veel fout positieve uitslagen en daarmee voor veel angst en stress. Dat is één van de grote problemen van screening.
Volgend hoofdstuk (9). Het ontstaan en de groei van kanker: een ultrakorte inleiding in tumorbiologie
Vorig hoofdstuk (7). Scans en laboratoriumtesten: is de uitslag altijd juist?
Arjen Noordzij 