Algemene effecten van vroegdiagnostiek en screening

Vroeger is beter. Toch? Of toch niet? Als je je verdiept in deze materie blijkt dat allemaal niet zo duidelijk. Heel veel effecten treden sowieso op. Daarnaast heeft vroegdiagnostiek ook nadelen. Ale deze effecten worden in dit blog beschreven.

Dit blog heb ik een paar jaar terug geschreven voor artsennet. Het is niet meer terug te vinden omdat artsennet helaas is opgeheven. Ik zal het komende tijd in etappes herzien. Daarbij zal ik het ook wat verder proberen uit te leggen. Want het is gewoon lastige materie. Extra uitleg en wat voorbeelden kunnen dan veel duidelijk maken. Verder zie ik nu dat ik destijds veel termen heb gebruikt die niet voor iedereen gesneden koek zijn. Die zal ik ook verder uitwerken.

Onbewerkte blog

De voor- en tegenstanders van vroegopsporing / screening / pre-scans beleven gouden tijden. Eerst een artikel met bijbehorende kranten- en TV-berichten dat longkankerscreening bij mensen met minimaal 30 packyears 25% sterfte reductie zou kunnen geven. En later een item in nieuwsuur over de start van de darmkankerscreening. Ik heb in één week nog nooit zoveel tweets verstuurd. Opvallend in veel reacties is dat men de effecten die optreden bij vroegdiagnostiek slecht kent, terwijl die op zich vrij eenvoudig zijn. Dit is belangrijk omdat die effecten lijken te wijzen op een gunstig effect van vroegdiagnostiek. Daarom wil ik die hier de revue laten passeren. Ik beperk me daarbij tot kankerscreening.

Voor de leesbaarheid, heb ik het heel algemeen over ‘kanker’ en de ‘test’. Met dit laatste bedoel ik de screeningtest. Verder heb ik het over agressiviteit van kanker al weet ik dat het eigenlijk geen goede term is.

1. Het geloof dat kanker zo vroeg mogelijk moet worden opgespoord en behandeld, is onterecht

Was het maar zo simpel, dan was de discussie veel eenvoudiger geweest. Maar, kanker is een heterogene aandoening. Sommige tumoren leiden onherroepelijk tot de dood, wat je er ook aan doet. Anderen zijn relatief onschuldig en geven tijdens het leven helemaal geen problemen. Ik kom daar later op terug (zie 5 en 6). Eigenlijk wil je alleen die tumoren opsporen die onbehandeld tot serieuze problemen of de dood zouden leiden, maar die wel goed zijn te behandelen. Verder speelt mee dat een tumor op het moment van diagnose, of dat nu d.m.v. vroegdiagnostiek is of niet, de meeste tijd er al op heeft zitten. Dit wordt veroorzaakt door het exponentiële groeikarakter van tumoren. Zie hieronder fig. 1

2. Patiënten bij wie kanker is gevonden met vroegdiagnostiek, zijn er ten onrechte van overtuigd dat dit hun leven heeft gered

Dat is op zich een volstrekt begrijpelijke reactie, maar die conclusie valt niet te trekken en al helemaal niet op individueel niveau. Bij artsen kan dit effect ook optreden. Die zien patiënten met kleine tumoren die genezen, maar daarnaast ook patiënten die – ellendig – aan hun einde komen door vergevorderde tumoren.

3. Geen enkele test is perfect

Laten we eens aannemen dat onze ‘test’ een specificiteit en sensitiviteit heeft van 90%. En laten we verder aannemen dat de ‘kanker’ voorkomt bij 4% van de mensen ongeacht geslacht of leeftijd. Wat is nu de kans dat iemand ‘kanker’ heeft als de ‘test’ afwijkend is? Als je dit aan een gemiddelde dokter vraagt, is het antwoord meestal 80 – 90%. Maar dat klopt helemaal niet. In onderstaande tabel wordt het berekend voor 1000 mensen:

TEST	kanker
	nee	ja	totaal
normaal	864	4	868
abnormaal	96	36	132
totaal	960	40	1000

Slechts 27% van de mensen met een afwijkende test (36/132) blijken ‘kanker’ te hebben, oftewel de positief voorspellende waarde is 27%. Bedenk dat de sensitiviteit en specificiteit in werkelijkheid meestal lager is.

In de rest van het verhaal ga ik uit van een perfecte test: 100% sensitiviteit en specificiteit.

4. Screening vervroegt de diagnose (lead-time bias)

Dat klinkt als een open deur want het heet niet voor niets vroegdiagnostiek. Maar, er is meer over te zeggen. De bovenzijde van fig. 2 (2A) laat de ‘levenslijn’ zien van iemand die vanwege klachten naar de dokter gaat en ‘kanker’ blijkt te hebben. Enige tijd later overlijdt deze patiënt.

Nu doet dezelfde persoon mee aan een screeningsonderzoek die de ‘kanker’ op kan sporen voordat er klachten zijn, de onderste lijn in fig. 2 (2B). De diagnose wordt inderdaad eerder gesteld. Maar, de patiënt gaat op precies hetzelfde moment dood.

Wat is er nu gebeurd? De kankeroverleving lijkt verlengd, zonder operatie of wat dan ook! Daar hoef je niets voor te doen, alleen de diagnose eerder stellen. Het interval waarmee de diagnose wordt vervroegd, wordt lead-time genoemd. Deze kan heel lang zijn (bij PSA screening voor prostaatkanker >10 jaar).

5. Hoe agressiever een tumor, hoe korter de lead-time

Fig. 3 lijkt complex, maar kan veel duidelijk maken. Horizontaal staat de tijd uitgezet en verticaal de ernst van de ‘kanker’. Voor 5 patiënten (A – E) die op hetzelfde moment ‘kanker’ krijgen, is de ernst uitgezet tegen de tijd. Als de lijn helemaal rechts uitkomt (patiënt A – C), gaat de patiënt dood aan iets anders. Als de lijn boven uitkomt (patiënt D – E), gaat de patiënt dood aan ‘kanker’.

De 5 ‘patiënten’ kunnen als volgt worden beschreven:

1. A) Is overleden voordat de diagnose gesteld kan worden.
2. B) Diagnose ‘kanker’ wordt alleen gesteld als de ‘test’ wordt uitgevoerd. Overlijdt voor er klachten komen.
3. C) Diagnose ‘kanker’ wordt gesteld als de ‘test’ wordt uitgevoerd, of later omdat er klachten ontstaan. Overlijdt uiteindelijk niet aan ‘kanker’.
4. D & E) Diagnose ‘kanker’ wordt gesteld als de ‘test’ wordt uitgevoerd, of later als er klachten ontstaan. Deze patiënten overlijden aan ‘kanker’. Het kan zijn dat een behandeling curatief is.

Voor patiënt C en E is de lead-time op de tijd-as in rood weergegeven. Duidelijk zichtbaar is dat naarmate de ‘kanker’ agressiever is, de lead-time korter is. Ook dat heeft gevolgen (zie 6 – 8).

6. Screening leidt tot overdiagnostiek en overbehandeling

Patiënt B uit fig. 3 krijgt nooit symptomen van ‘kanker’, want is voordien al aan iets anders overleden. Er is sprake van overdiagnostiek. Als dan ook nog eens behandeling plaatsvindt, heet dat overbehandeling. Hoe langer de lead-time, hoe groter de kans hierop. Dit is één van de grote problemen van vroegdiagnostiek in het algemeen: er worden afwijkingen gevonden die nooit problemen zullen geven. Helaas zij de poesjes en tijgers vaak moeilijk te onderscheiden. Hoe vroeger de ‘kanker’ kan worden gedetecteerd, hoe groter dit probleem zal worden.

7. Tumoren gevonden met screening zijn gemiddeld minder agressief (length-time bias)

Fig. 4 laat voor een aantal ‘kankers’ die op hetzelfde moment zijn ontstaan de lead-time zien. Zoals we bij 5 hebben gezien, is de duur van de lead-time omgekeerd evenredig met de agressiviteit. Bij al deze 12 personen wordt op hetzelfde moment de ‘test’ uitgevoerd.

Het blijkt dat de ‘test’ vooral de tumoren opspoort met een lange lead-time. Dit wordt length-time bias genoemd. Ook dit heeft als gevolg dat gescreende patiënten een betere prognose hebben dan niet gescreende patiënten.

8. Intervaltumoren zijn gemiddeld agressiever

Dit punt lijkt erg op 7. Diverse vormen van screening vinden herhaaldelijk plaats (mammacarcinoom en coloncarcinoom). Als iemand die meedoet aan zo’n terugkerende screening tussen de screeningsrondes door klachten krijgt, die uiteindelijk tot de diagnose ‘kanker’ leiden, zijn die tumoren gemiddeld agressiever. Deze tumoren worden intervaltumoren genoemd. Dat is zichtbaar in fig. 5. Ook hier staat van een aantal patiënten de lead-time weergegeven. Anders dan in fig. 4, ontstaan de tumoren hier niet allemaal op hetzelfde moment.

De rode patiënten hebben een intervaltumor en worden niet door de ‘test’ gevonden. Niet in ronde 1 en voordat ronde 2 plaatsvindt, zijn ze al vanwege klachten naar de dokter gegaan.

9. Screening leidt tot toename van het aantal patiënten

De incidentie van veel vormen van kanker neemt al jaren geleidelijk toe, vooral door de toegenomen levensverwachting. Fig. 6 geeft weer wat er met de incidentie gebeurt na het starten van een screeningsprogramma.

In de ideale situatie (curve A) is er geen sprake van overdiagnostiek (dus patiënten B en C uit 5 komen niet voor). Doordat je met de ‘test’ de diagnose naar voren haalt (zie 4), neemt het aantal nieuwe patiënten tijdelijk sterk toe. Omdat er in de ideale situatie uiteindelijk niet meer patiënten worden gevonden, zie je een tijdje later juist een dip ontstaan. De piek en de dip heffen elkaar op (*). Uiteindelijk komt de incidentie weer uit op wat je zou mogen verwachten zonder screening. In de praktijk wordt patroon B gevonden, of iets wat daar op lijkt. De dip is veel kleiner dan de piek. Uiteindelijk wordt de diagnose vaker gesteld dan zonder screening. Die toename is te wijten aan overdiagnostiek.

10. Screening leidt tot diagnose op jongere leeftijd

Dit spreekt voor zich: de lead-time haalt diagnoses naar voren en dat zorgt automatisch voor verjonging van de patiënten. Screening vindt vooral plaats bij mensen met een lange levensverwachting. Dat zorgt voor een extra verjonging. De conclusie is al snel dat sinds invoering van screening de gemiddelde patiënt jonger is geworden en dat er dus extra veel energie moet worden gestoken in het uitroeien van de ‘kanker’.

11. Tumoren die met screening worden gevonden hebben gemiddeld gunstiger stagering en gradering

We hebben al gezien dat screening vooral tumoren opspoort met een langere lead-time (7 en 8). Het blijkt dat deze tumoren ook gemiddeld gunstiger prognostische eigenschappen hebben zoals een lagere stagering en een lagere maligniteitsgraad. Op populatieniveau bestaat een correlatie tussen prognostische factoren en uitkomst (dat is logisch, anders was het geen prognostische factor!). De conclusie ligt dan ook voor de hand dat screening goed is. Helaas, kun je ook die conclusie niet zonder meer trekken.

12. Screening leidt tot een schijnbare verbetering van de overlevingskansen

We hebben gezien dat met screening meer tumoren worden gevonden, in een gemiddeld gunstiger stadium en bij gemiddeld jongere patiënten. Dat klinkt al heel mooi. Maar, er is nog een – wellicht onverwacht – positief effect: de overlevingskansen verbeteren zonder dat je daar één patiënt extra voor hoeft te behandelen! Het aantal nieuwe patiënten zal door screening toenemen, dit zijn overdiagnoses (fig. 6). Dat zijn dus patiënten die niet aan ‘kanker’ zullen overlijden maar aan iets anders. Ze tellen wel als kankerpatiënt.

Dat is in fig. 7 als voorbeeld schematisch weergegeven. Onder A zie je de situatie zonder screening. De helft van de patiënten overlijdt aan ‘kanker’. Bij B komen de patiënten erbij die hoe dan ook niet zouden overlijden aan ‘kanker’. Je ziet dat de tumorspecifieke overleving in dit voorbeeld van 50% naar 67% toeneemt. Daar hoef je verder helemaal niets voor te doen. De percentages zullen in werkelijkheid natuurlijk anders zijn.

Dus, alles bij elkaar genomen, zorgt screening ervoor dat meer ‘kanker’ wordt gevonden bij gemiddeld jongere mensen met gemiddeld gunstiger prognostische kenmerken. Daarnaast lijken de patiënten langer te overleven en neemt ook de ziektespecifieke overlevingskans toe. Let wel, dit zijn effecten die hoe dan ook optreden en die op zich helemaal niets zeggen over het feit of screening nu zinvol is of niet. En dat maakt het zo lastig: alles wijst erop dat screening gunstig is en toch kun je die conclusie niet zonder meer trekken.

Hoe komen we er dan wel achter? Er is maar één manier: gerandomiseerd onderzoek. Maar, dat brengt ook veel problemen met zich mee:

1. Er zijn meestal heel veel deelnemers nodig (tienduizenden).
2. Het protocol is bijna altijd een compromis tussen haalbaarheid en wenselijkheid.
3. Een deel van de controlegroep laat zich toch screenen ‘gealarmeerd’ door het informed consent formulier van de studie (contaminatie).
4. De meeste oncologische screeningtesten zijn simpele pijnloze testen. Als die afwijkend zijn, volgt meestal een belastend vervolgonderzoek waarmee uiteindelijk de diagnose wordt gesteld. Een deel van de proefpersonen zal daar niet aan deelnemen.
5. De benodigde followup is meestal langdurig.
6. De allerbelangrijkste is het eindpunt. Er zijn drie opties:
   1. Tumorspecifieke overleving

Alle hierboven beschreven processen treden op in de gescreende groep, maar niet in de controlegroep. Dat voorkom je niet met randomisatie. Omdat in de gescreende groep sprake is van overdiagnostiek, zal je hoe dan ook een verschil in overleving vinden (zie fig. 7). Ik weet dat er ‘screenologen’ zijn die vinden dat dit wel een goed eindpunt is, maar op grond van wat simpel rekenwerk is duidelijk dat dit niet zo is. Maar, dat is niet het enige probleem. Stel dat er een screeningstudie met een oneindig aantal patiënten wordt uitgevoerd. Er wordt een flink verschil in tumorspecifieke overleving gevonden, maar de overall overleving is in beide groepen exact gelijk. Wat wil dat zeggen? De gescreende patiënten overlijden minder vaak aan kanker, maar gaan op hetzelfde moment dood aan iets anders. Een laatste probleem is dat het ontzettend lastig is om doodsoorzaken eenduidig vast te stellen: wel of niet tumor gerelateerd?

1. Overall sterfte

Dit is wat mij betreft het enige valide eindpunt voor een oncologische screeningstudie. Ook nu treden alle beschreven effecten op in de gescreende groep. Maar, het eindpunt is daar onafhankelijk van. Helaas kleven er ook nadelen aan dit eindpunt: de studie populatie is meestal zeer omvangrijk omdat de verschillen klein zullen zijn. Omdat kankersterfte vooral op oudere leeftijd optreedt, is de concurrentie met andere vormen van sterfte ‘moordend’.

1. Kwaliteit van leven

Zou op zich helemaal slechte kandidaat zijn. Maar, door de helemaal aan het begin beschreven overtuigingen, leidt screening op zich automatisch tot een relatief betere kwaliteit van leven. Het is daardoor moeilijk het netto effect van screening te meten.

Rapportage van screeningstudies

De sensitiviteit en specificiteit van de gebruikte test komt meestal niet aan bod. Dat is met de getallen uit de studie zelf ook niet te berekenen omdat de test niet wordt ‘uitgetest’ maar gebruikt.

Heel vaak wordt geschermd met relatieve frequenties zoals bij de longkankerscreening: mogelijk 25% reductie. Van 20% naar 15% is 25% reductie, maar van 1% naar 0,75% ook. Daarom moeten ook de absolute percentages worden genoemd. Beter is het om numbers needed to screen te noemen. Dat is het aantal personen dat je moet screenen om er één te redden. Dit wordt berekend door de inverse van het absolute verschil te nemen. Dus in bovenstaand voorbeelden: 1/(0,2 – 0,15) = 20; 1/(0,01 – 0,075) = 400. Verder is opvallend dat overdiagnostiek en overbehandeling meestal wel worden genoemd, maar zelden worden gekwantificeerd. Daarmee is het niet goed mogelijk te concluderen of een bepaalde vorm van screening nu nuttig lijkt of niet.

Tot slot

Het is niet mijn bedoeling om met dit stuk mensen die in screening geloven op andere gedachten te brengen. Ik heb geprobeerd om de haken en ogen die aan screening en vroegdiagnostiek zitten zo duidelijk mogelijk op een rij te zetten zodat het duidelijk wordt dat het allemaal niet zo eenvoudig is als het misschien lijkt. Dit is een algemeen verhaal en richt zich niet op een specifieke vorm van kanker. Het zou goed zijn als die informatie er wel is. Als alle voor- en nadelen helder op een rij worden gezet, kunnen mensen zelf een afgewogen beslissing nemen om wel of niet op een uitnodiging om mee te doen aan een screening in te gaan. Is dat makkelijk? Nee! Al is er geen ingewikkelde wiskunde of statistiek voor nodig, het blijft lastige materie. Maar, mensen niet alles vertellen, dat vind ik kwalijk.